回顾SARS文献,分析武冠病毒导致的呼吸及全身系统衰竭(补充一点,关于ACE2中和病毒的可能性)

来源: 2020-02-07 12:28:45 [] [博客] [旧帖] [给我悄悄话] 本文已被阅读: 次 (8454 bytes)
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李文亮医生不幸病逝的消息,证实了前些天关于新冠状病毒重症病情发展的传言。 即部分感染者,在病情看似稳定并恢复的过程中,突然急速恶化,呼吸和心血管系统衰竭,不治而亡。 这个临终过程,在临床上叫急性呼吸窘迫(衰竭)综合征,acute respiratory disdress syndrome(ARDS).

这次的新病毒,跟过去流行过的SARS病毒有很多相似的地方。 也多亏有SARS之后对这类病毒的基础研究,才能在极短的时间里分离和确定病源体, 也找出了病毒感染需要的细胞受体ACE2。。社会上对武汉病毒所的各种流言和质疑,我个人觉得不公平。我看到的是他们把病毒的相关研究结果迅速发表,全世界都能因此作更好的准备。我欣赏做实事的人,一线的临床医生,病毒所的基础研究人员,都在做自己的本职,希望他们好运。

病毒所新发表的结果证实了病毒的感染途径跟SARS病毒一样,也是通过结合到人体细胞上的一个膜蛋白,叫血管紧张素转化酶2,Angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2),才能进入细胞,复制自己。 这几天我抽空看了一些相关文献。 在SARS死亡病例的病理学综述里,看到重症死亡的病人不仅有肺组织的充血水肿纤维化和病毒存在,在其它脏器组织也有广泛的病理变化,比较重要的有心脏,肾小管,肝门区等血管丰富的地方,都出现体液渗出造成的水肿出血甚至坏死。 病毒受体ACE2主要在血管内皮细胞上表达,肺部心脏和肾脏血管内皮细胞尤其多,这跟它的正常生理功能有关,后面再重点讨论。 也有研究证明ACE2在呼吸道上皮细胞表达。 有文章展示ACE2 特异抗体结合到呼吸上皮纤毛上。从功能上讲,ACE2 出现在这些呼吸细胞表面不太好理解,但很好地解释了病毒经呼吸感染人体的途径。

重症病人的病理表现,让我对病毒受体ACE2的生理功能发生兴趣,以它为主题辞查找了一些文献,逐渐对重症SARS以及武冠病毒系统性衰竭的病理生理机制形成了一些想法。 简要说明如下。

人体内分泌中,有一个肾素-血管紧张素系统, renin–angiotensin system (RAS)。 这个系统起着维持人体正常血压的重要功能。顾名思意,血管紧张素(简称A) 作用到血管内皮细胞,让血管收缩,从而升高血压。这个A是蛋白质多肽激素,平时没活性,在血液里流着。当人在某些紧急情况下,比如失血,肾脏会产生肾素,肾素是一种蛋白酶,专门把A切掉一部分,变成10 个氨基酸的多肽,叫血管紧张素I (AI),这个AI还是没活性,直到它碰到血管内皮上的一个膜表面蛋白,同时也是个蛋白酶,叫血管紧张素转化酶(ACE),ACE就把AI再砍掉两个氨基酸,转化成8氨基酸的血管紧张素II (AII), 这时的AII就有活性了,它通过结合对应的细胞膜受体,激活血管细胞内部一系列的生化反应,最终导致收缩血管的表现。这个血压升高的机制,现在一回顾,想起早在三十多年前读书时就多次学过,生理学,药理学,内分泌学, 内科学关于原发性高血压的部分都有叙述。当然如今再看,理解要深入很多。这个系统在紧急情况,是用来救自己小命的。但是如果过度活跃,则引起高血压,起作用的血管最主要的在肺部,心脏和肾脏。严重的话有可能肺动脉高压,心脏损伤导致心力衰竭,而这些也都是急性呼吸窘迫(衰竭)综合征(ARDS)的典型特征。 所以人体中,必定要有一个机制,用来消除或者说调节这个加压系统。后面会着重讨论这一点。

不过这个ACE,并不是SARS和武冠病毒的受体,病毒受体是它兄弟,ACE2。 ACE2 是2000年,人类基因组工程基本完成,先克隆了基因,然后才有了蛋白质和明白了功能。它本身跟它兄弟ACE很像,也住在同一类细胞上,干的活儿也差不多,都是把血管紧张素砍一刀。 差别在它砍的是8氨基酸的血管紧张素II, 转化成7个氨基酸的血管紧张素1-7。导致的生理效应从两方面看:第一它把AII干掉了;第二,变成的血管紧张素1-7本身有自己的特异受体在血管细胞上,它的效应是让血管渗透降低,血管舒张。两方面讲ACE2都是跟前面AII-ACE起相反的作用。

复习完这些基础知识,从职业上的思考习惯,自然就会想到既然病毒搞上了ACE2,哪么必然会干扰它的功能甚至直接破坏。后果是什么呢? 从这方向一查,早在2005年就有人在动物模型上做了很漂亮的工作。细节就免谈了,简单讲,他们用了ACE和ACE2基因敲除的耗子,诱导了呼吸窘迫综合征(ARDS)。 没有了ACE2,病况恶化,没了ACE,病况轻微; 施用人工重组的ACE2,也能有效缓解ARDS。 总之,ACE2相关的各环节都能缓解ARDS。 顺便提一下,这个工作相当部分属于我的母校,作者中还有认识的人。ACE2是个膜蛋白,但只有一个垮膜氨基酸区段,把这个垮膜段去掉,就成了游离蛋白,但是不影响结合病毒,也保持了酶活性。这里用到的重组ACE2,就是游离型。

重组ACE2已经有公司作到了药物2期试验。 药物代号GSK2586881,感兴趣可以上网查。 用药对象正是重症监护的ARDS病人。可惜2期试了一半就终止了,原因是出于效益上的考虑而不是药物本身的效果和安全。 这个流产药物试验,表明药物是安全的,也有明确的效果。但没做完,不能做全面评价。 今天武汉冠状病毒大范围流行,它跟SARS相似的致病机制,特别是重症中出现的ARDS病例,都有可能让重组ACE2有用武之地。中国目前自己的化学合成和生物制剂验发能力,在世界上已经不弱于任何国家。我看到有中国公司已经生产出售用于研究的重组ACE2。我能想到的,希望国内有关人员更先想到,并着手开发试用,拯救危急病人。

补充一点,重组 ACE2 跟病毒的特异结合能力,有可能像特异抗体一样中合病毒。下去找找这方面的文章。估计细胞水平的肯定有人做过,最好能看到动物上的实验结果。


主要参考文献:

有关SARS病理(顾建的文章):

Pathology and Pathogenesis of Severe Acute Respiratory Syndrome Am J Pathol. 2007 Apr; 170(4):1136–1147.
doi: 10.2353/ajpath.2007.061088

有关ACE2对SARS心肺衰竭的保护作用:

Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005 Jul 7;436 (7047):112-6.

A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury.  Nat Med. 2005 Aug;11(8):875-9. Epub 2005 Jul 10.


重组ACE2药物试验:

A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acuterespiratory distress syndrome     Critical Care  volume 21, Article number: 234 (2017)

 

 


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所有跟帖: 

看不明。也顶! -Baritoner- 给 Baritoner 发送悄悄话 Baritoner 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 12:31:45

慢慢看,不急:) -rokkorhunter- 给 rokkorhunter 发送悄悄话 rokkorhunter 的博客首页 rokkorhunter 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 12:42:46

大叔,在你家百草园里搭帐篷,收留病人,整点中药吃吃吧,:) -heka- 给 heka 发送悄悄话 heka 的博客首页 heka 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 12:32:50

为什么这么说? -我也说句实话- 给 我也说句实话 发送悄悄话 我也说句实话 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 12:34:06

这季节,会冻死人的:) -rokkorhunter- 给 rokkorhunter 发送悄悄话 rokkorhunter 的博客首页 rokkorhunter 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 12:40:48

冻死病毒,:) -heka- 给 heka 发送悄悄话 heka 的博客首页 heka 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 12:41:32

病毒都存在冰箱里的 -rokkorhunter- 给 rokkorhunter 发送悄悄话 rokkorhunter 的博客首页 rokkorhunter 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 12:44:17

重症流感好像也是器官衰竭。 -julie116- 给 julie116 发送悄悄话 julie116 的博客首页 julie116 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 12:33:34

老慢支肺气肿COPD基础上的衰竭机理上不太一样 -rokkorhunter- 给 rokkorhunter 发送悄悄话 rokkorhunter 的博客首页 rokkorhunter 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 12:51:54

今天看到说这病毒有点象乙肝,有抗原没抗体,身体免疫力下降后会再次发作 -大米和小麦- 给 大米和小麦 发送悄悄话 大米和小麦 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 12:42:09

将来尸检病理结果才有可靠些的认识 -rokkorhunter- 给 rokkorhunter 发送悄悄话 rokkorhunter 的博客首页 rokkorhunter 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 12:48:15

不懂也顶,給大叔点个赞。 -source4book.com- 给 source4book.com 发送悄悄话 source4book.com 的博客首页 source4book.com 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 13:05:46

谢书班盲赞 -rokkorhunter- 给 rokkorhunter 发送悄悄话 rokkorhunter 的博客首页 rokkorhunter 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 13:11:40

那些治疗高血压的ACE inhibitors, 和你文章里的哪个相关呢? -alohamora- 给 alohamora 发送悄悄话 alohamora 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 13:05:52

是血管紧张素2受体或ACE酶抑制剂,理论上可以尝试。 -rokkorhunter- 给 rokkorhunter 发送悄悄话 rokkorhunter 的博客首页 rokkorhunter 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 13:17:59

应该有不少人想到了吧,前几天有个病人写自己的症状里写到开始的时候会大量的喝水不排尿,估计这个病毒致病主要就是造成血管紧张素系统紊 -流水无痕- 给 流水无痕 发送悄悄话 流水无痕 的博客首页 流水无痕 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 13:16:30

但问题是,没法掌握控制它怎么扰乱这个系统。一开始是病毒和受体结合进入细胞,然后突然病毒大量繁殖释放出来,然后机体产生抗体再和病毒 -流水无痕- 给 流水无痕 发送悄悄话 流水无痕 的博客首页 流水无痕 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 13:19:59

ACE2应该可以有中和病毒的效果。我忘了写进文里。 -rokkorhunter- 给 rokkorhunter 发送悄悄话 rokkorhunter 的博客首页 rokkorhunter 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 13:25:34

国内一个医学界大牛给我解释也是说的”目前无药可治就是不知道它怎么扰乱人体系统” -好吃狗- 给 好吃狗 发送悄悄话 好吃狗 的博客首页 好吃狗 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 13:29:55

应该的,都做过2期药试。但我没在新闻里看到这方向治疗手段 -rokkorhunter- 给 rokkorhunter 发送悄悄话 rokkorhunter 的博客首页 rokkorhunter 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 13:22:22

赞。这时候需要专业人士发表些分析见解。 -妈妈MiYa_863- 给 妈妈MiYa_863 发送悄悄话 妈妈MiYa_863 的博客首页 妈妈MiYa_863 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 13:52:18

赞~~~~~~~~~~~~~~~~~ -莫嫣- 给 莫嫣 发送悄悄话 莫嫣 的博客首页 莫嫣 的个人群组 (0 bytes) () 02/07/2020 postreply 22:08:04

先赞,再慢慢看 -夏荷仲梦- 给 夏荷仲梦 发送悄悄话 夏荷仲梦 的博客首页 夏荷仲梦 的个人群组 (0 bytes) () 02/08/2020 postreply 07:00:11

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