小分子调节蛋白质的功能
既然蛋白质的结构决定了它的功能，那是不是可以通过在这些“功能小区”之间的缝隙里插入小分子而改变它的结构，进而影响它的功能呢？自然界本身就给出了答案：可以。
先看看自然界的杰作吧：雄性和雌性激素就是分子量才几百（单位是道尔顿）的小分子。它们如何影响性别的发育呢？在人体特定的组织里，细胞有对应的蛋白质，分别叫雄激素受体/雌激素受体。这些激素受体在没有和激素结合的时候，它们是和别的蛋白质结合在一起，形成一种没有功能的结构状态。一但和激素结合，这些受体的结构就发生变化，摆脱原来的结合蛋白，行使它们的职责。这些激素受体里，在形成三级结构的时候，就预留了相应激素结合的空间。你可以想象的是这个激素受体就是一幢大房子，在门上有一个钥匙孔。只有对应的钥匙(激素)插进去，这个房子才能让人进去，起到它作为居所的功能。雄性和雌性激素分子化学结构虽然很相似，也能交换去与对方的受体结合，但这些钥匙上的一个微小差别，就导致了受体结构的差别，所以，雄激素和雌性激素受体结合的产物在功能上远远不如雌激素和雌性激素受体结合的产物。
象这样的小分子激素调节大分子受体的功能的情形在生物体内比比皆是。神经信号的传递就要用到这个方式，维生素D，可地松，钙离子等等都能与特定的蛋白质结合而调节这些蛋白质的功能。激素也可是是大一些的分子，象多肽或其他蛋白质：生长激素和胰岛素就是比较典型的例子。
小分子化合物作药物的设想和现实
从上面的雄/雌激素的作用原理马上就能想到：是不是可以用一个小分子把那个激素受体上的“钥匙孔”堵住，这样激素受体就不能正常起作用了？没错！目前在乳腺癌治疗上使用的tamoxifen就是这样的工作原理。它占住那个位置，让雌激素结合不进去。乳腺癌病人里，约三分之二的病人的癌细胞生长要靠雌激素受体的功能，这些病人的绝大多数在手术切除后，再通过这种药物治疗的五年生存率很高，20年的也不少。这是小分子化合物作药物的经典。
上面提到了人体里面的蛋白质成千上万，而每个不同蛋白质分子里的“功能小区”之间的缝隙是不是有相似性的可能？是。这就是副作用的来源和机理之一。一个药物的筛选，你要先找到一个筛选的系统。象上面这个雄/雌激素的筛选系统就是通过它们的功能来检测的。功能可以用癌细胞生长，也可以用它们控制的基因，还可以是细胞外的化学物理反应。所以，理论的生物研究就是要搞清雄/雌激素的作用原理，然后找出阻断它们的功能的位置，再设计筛选系统。
看一下雌激素的研究进展：激素本身被分离出来是几十年前的事。但分子生物学的研究是在80年代把它的基因克隆出来。它主要功能的作业流水线是这样的：激素和受体结合；这个激素受体复合物从别的蛋白质分子上分开，从细胞质进入细胞核；在细胞核里和它调控的基因DNA结合；吸引基因表达的其他蛋白质；启动基因的表达。这条流水线里，你能看到哪些可能的阻断点来修建一条大坝呢？前面几十年的药物研究都在第一步，想堵住那个激素结合的钥匙孔或者阻止身体里雌激素的合成。近年来，把激素受体这个复合物和DNA结合的这一步作为修建大坝的地点的思维开始出现，而相应的筛选系统也随着科技的发展而成为现实。第一代阻止激素受体复合物与DNA结合的小分子化合物已经筛选出来。要做成一个药物还有很远的路，但理论研究带来的希望是明确的。
对付副作用的第一个机理的思维就是筛选/设计出更加特异的小分子。这些“功能小区”之间的缝隙的微小差异要能搞清楚，不是没有可能。但这个任务的艰难性可想而知。这是大分子结构研究是生物研究的一个热门领域的原因之一。现在还只能在试的阶段，通过筛选系统找出许多小分子，然后一个一个试，看那个副作用小，权衡利弊再决定是不是可以作为药物。美国的FDA对药物有严格的规定，但对致命疾病（象对付扩散的肿瘤）的药物的要求就松一些。这也是利弊的权衡。
要提到的是这些筛选出来的药物往往是能阻止蛋白质在癌细胞里的功能，同时也阻止了它在正常细胞里的功能（或反过来的情形），这是副作用的第二个来源和原因。有名的例子是曾经广泛使用的Hormone Replacement Therapy。许多中老年妇女在绝经后因体内雌激素合成能力下降而出现不适和骨质疏松，而通过直接补给雌激素的方法能有效的解除病症。但多年后随着对乳腺癌研究的深入，发现这种治疗方法能促进乳腺癌的发病率。（这和肿瘤生成的一个假说有关：人体里每天都有正常细胞因基因突变变成癌细胞。但一个癌细胞能不能变成多细胞的肿瘤，处决于许多因素，包括新血管生成来提供营养，逃避免疫系统的检测等等。雌激素能促进一个亚型的乳腺癌细胞的生长，所以，使用雌激素提高了乳腺癌的发病率就不奇怪了）。这个说法在后来因停止使用Hormone Replacement Therapy而导致乳腺癌的发病率下降的结果是吻合的。研制的新一点替代药物已经开始使用，Raloxifene 就能对防止骨质疏松起到很好的作用，同时没有直接使用雌激素的副作用。
既然蛋白质的结构决定了它的功能，那是不是可以通过在这些“功能小区”之间的缝隙里插入小分子而改变它的结构，进而影响它的功能呢？自然界本身就给出了答案：可以。
先看看自然界的杰作吧：雄性和雌性激素就是分子量才几百（单位是道尔顿）的小分子。它们如何影响性别的发育呢？在人体特定的组织里，细胞有对应的蛋白质，分别叫雄激素受体/雌激素受体。这些激素受体在没有和激素结合的时候，它们是和别的蛋白质结合在一起，形成一种没有功能的结构状态。一但和激素结合，这些受体的结构就发生变化，摆脱原来的结合蛋白，行使它们的职责。这些激素受体里，在形成三级结构的时候，就预留了相应激素结合的空间。你可以想象的是这个激素受体就是一幢大房子，在门上有一个钥匙孔。只有对应的钥匙(激素)插进去，这个房子才能让人进去，起到它作为居所的功能。雄性和雌性激素分子化学结构虽然很相似，也能交换去与对方的受体结合，但这些钥匙上的一个微小差别，就导致了受体结构的差别，所以，雄激素和雌性激素受体结合的产物在功能上远远不如雌激素和雌性激素受体结合的产物。
象这样的小分子激素调节大分子受体的功能的情形在生物体内比比皆是。神经信号的传递就要用到这个方式，维生素D，可地松，钙离子等等都能与特定的蛋白质结合而调节这些蛋白质的功能。激素也可是是大一些的分子，象多肽或其他蛋白质：生长激素和胰岛素就是比较典型的例子。
小分子化合物作药物的设想和现实
从上面的雄/雌激素的作用原理马上就能想到：是不是可以用一个小分子把那个激素受体上的“钥匙孔”堵住，这样激素受体就不能正常起作用了？没错！目前在乳腺癌治疗上使用的tamoxifen就是这样的工作原理。它占住那个位置，让雌激素结合不进去。乳腺癌病人里，约三分之二的病人的癌细胞生长要靠雌激素受体的功能，这些病人的绝大多数在手术切除后，再通过这种药物治疗的五年生存率很高，20年的也不少。这是小分子化合物作药物的经典。
上面提到了人体里面的蛋白质成千上万，而每个不同蛋白质分子里的“功能小区”之间的缝隙是不是有相似性的可能？是。这就是副作用的来源和机理之一。一个药物的筛选，你要先找到一个筛选的系统。象上面这个雄/雌激素的筛选系统就是通过它们的功能来检测的。功能可以用癌细胞生长，也可以用它们控制的基因，还可以是细胞外的化学物理反应。所以，理论的生物研究就是要搞清雄/雌激素的作用原理，然后找出阻断它们的功能的位置，再设计筛选系统。
看一下雌激素的研究进展：激素本身被分离出来是几十年前的事。但分子生物学的研究是在80年代把它的基因克隆出来。它主要功能的作业流水线是这样的：激素和受体结合；这个激素受体复合物从别的蛋白质分子上分开，从细胞质进入细胞核；在细胞核里和它调控的基因DNA结合；吸引基因表达的其他蛋白质；启动基因的表达。这条流水线里，你能看到哪些可能的阻断点来修建一条大坝呢？前面几十年的药物研究都在第一步，想堵住那个激素结合的钥匙孔或者阻止身体里雌激素的合成。近年来，把激素受体这个复合物和DNA结合的这一步作为修建大坝的地点的思维开始出现，而相应的筛选系统也随着科技的发展而成为现实。第一代阻止激素受体复合物与DNA结合的小分子化合物已经筛选出来。要做成一个药物还有很远的路，但理论研究带来的希望是明确的。
对付副作用的第一个机理的思维就是筛选/设计出更加特异的小分子。这些“功能小区”之间的缝隙的微小差异要能搞清楚，不是没有可能。但这个任务的艰难性可想而知。这是大分子结构研究是生物研究的一个热门领域的原因之一。现在还只能在试的阶段，通过筛选系统找出许多小分子，然后一个一个试，看那个副作用小，权衡利弊再决定是不是可以作为药物。美国的FDA对药物有严格的规定，但对致命疾病（象对付扩散的肿瘤）的药物的要求就松一些。这也是利弊的权衡。
要提到的是这些筛选出来的药物往往是能阻止蛋白质在癌细胞里的功能，同时也阻止了它在正常细胞里的功能（或反过来的情形），这是副作用的第二个来源和原因。有名的例子是曾经广泛使用的Hormone Replacement Therapy。许多中老年妇女在绝经后因体内雌激素合成能力下降而出现不适和骨质疏松，而通过直接补给雌激素的方法能有效的解除病症。但多年后随着对乳腺癌研究的深入，发现这种治疗方法能促进乳腺癌的发病率。（这和肿瘤生成的一个假说有关：人体里每天都有正常细胞因基因突变变成癌细胞。但一个癌细胞能不能变成多细胞的肿瘤，处决于许多因素，包括新血管生成来提供营养，逃避免疫系统的检测等等。雌激素能促进一个亚型的乳腺癌细胞的生长，所以，使用雌激素提高了乳腺癌的发病率就不奇怪了）。这个说法在后来因停止使用Hormone Replacement Therapy而导致乳腺癌的发病率下降的结果是吻合的。研制的新一点替代药物已经开始使用，Raloxifene 就能对防止骨质疏松起到很好的作用，同时没有直接使用雌激素的副作用。
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