二甲双胍(Metformin)是 2 型糖尿病患者的一线治疗药物，但它在预防与年龄相关的疾病、延长健康和寿命方面具有更大的潜力。
二甲双胍的故事起源于一种治疗糖尿病症状的植物疗法；植物Galega officinalis（又名法国丁香）被给予糖尿病患者，用于帮助减少尿频，此外还有许多其他用途。
快进到 20 世纪初；胍被确定为法国丁香的活性成分，但纯化和合成的胍毒性太大，因此双胍（由两个胍分子结合而成）被确定为一种耐受性更好的降血糖药物。
植物在受到胁迫时产生胍等“有益毒素”的过程称为毒物兴奋效应；在合适的剂量和形式下，这些分子通过引入胁迫因子来促进宿主的有益适应，从而发挥其益处。这遵循了“杀不死你的会让你更强大”的原则。
潜在长寿效应的机制
二甲双胍的作用机制始终依赖于干扰细胞的能量工厂——线粒体。线粒体（特别是呼吸链复合物I）的活性降低会导致ATP生成减少。面对能量水平下降，细胞会通过限制能量消耗和提高能量利用效率来适应。其中一种适应机制是抑制肝细胞的葡萄糖生成（即糖异生），从而增加AMP（细胞消耗ATP的副产物）的积累。这种抑制是二甲双胍降低血糖的主要途径，尽管它也可能通过其他途径提高胰岛素敏感性以及促进肠道和肌肉对葡萄糖的吸收，但这些途径可能不太重要。
细胞内ATP水平降低会激活AMPK通路；AMPK是一个重要的信号枢纽，负责协调细胞对饥饿的反应。AMPK的激活会抑制所有生长过程（即合成代谢），并激活分解、回收和自我修复通路。为了提高效率，细胞会降低能量消耗，同时选择性地清除所有受损的细胞器，将其回收利用以提供能量和构建模块，从而保持细胞的年轻和健康状态。这个过程被称为自噬，或线粒体自噬（因为它与线粒体有关），它与维持细胞和组织的年轻状态以及干细胞群的保存密切相关。
二甲双胍通过人为降低细胞能量水平，起到热量限制模拟剂的作用，是第一个被研究的长寿干预措施，并被证明可以延长所有受试物种的寿命。
此外，回顾性和纵向研究也表明，二甲双胍还能降低患癌风险。
有趣的是，AMPK 激活是许多提出的长寿干预措施的共同途径，包括热量限制、禁食、生酮饮食、运动和多酚。
AMPK 激活似乎也是更多新发现的长寿干预措施的基础，尽管这些干预措施最初就被人们认为是通过激活 AMPK 来发挥作用的。
例如，SGLT-2抑制剂是另一类糖尿病药物，已在NIA干预测试项目（小鼠长寿干预测试的黄金标准）中被证实能够延长寿命。最初，它们的作用机制是通过增加尿糖排泄；然而，研究表明，在延长小鼠寿命的过程中，它们还会激活AMPK（通过促进血液中AICAR的积累）这一“副作用”。
关于二甲双胍延长寿命潜力的质疑来源
从某种意义上说，ATP 耗竭和 AMPK 激活既是二甲双胍作为一种潜在的长寿药物的“福气”，也是其“祸根”；这种可以模拟热量限制的效果，也可以削弱运动在促进肌肉生长方面的益处。
这一“缺点”，以及二甲双胍在干预测试计划中未能显著延长小鼠的寿命（尽管在其他小鼠研究中取得了成功），以及临床试验（例如 TAME）缺乏确凿证据，都使人们对二甲双胍作为长寿药物产生了诸多怀疑。
近期灵长类动物和人类的数据重新燃起了人们对二甲双胍作为长寿药物的希望。
然而，最近的研究重新燃起了人们对二甲双胍作为人类长寿药物的潜力的希望和信心。
- 一项研究发现，基于新型的表观遗传学和多组学猴衰老时钟，二甲双胍能够延缓食蟹猴多个器官的衰老。此外，这种逆转衰老的效果在大脑方面最为显著，接受二甲双胍治疗的猴子在认知能力方面表现出高达6年的大脑衰老逆转。同时，大脑和全身的氧化应激和炎症（均为衰老标志）在接受二甲双胍治疗的猴子体内也显著降低。
- 最近一篇预印本分析了50项临床长寿干预研究，考察了这些研究对人类16种表观遗传生物衰老时钟的影响。虽然大多数研究倾向于使用一到两种衰老时钟（算法）来评估治疗对表观遗传年龄的影响，但这种涵盖16种不同时钟的视角却颠覆了以往的认知。一些看似有效的干预措施，例如雷帕霉素（在小鼠的黄金标准测试中反复显示出显著的寿命延长作用）以及衰老细胞清除剂，都显示出显著的效果。然而，二甲双胍在16种衰老时钟的评估中均被证实能够显著延缓衰老。
结论
除了恢复人们对二甲双胍作为一种高度安全且可能有效的长寿干预措施的信心之外，这些发现也提醒人们不要基于动物模型（尤其是小鼠，因为它们在基本生物学、寿命、体型和生活方式方面与高等灵长类动物有根本差异）过早地得出与高等灵长类动物不同的结论，以及在评估长寿干预措施时不要过分信任任何单一的衰老时钟算法，将其视为唯一的真理来源。
参考
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衰老生物标志物具有反应性：来自51项人类长寿干预研究的启示。
