小议新冠疫苗

四个实验结果：

1. 新冠病毒受体ACE2广泛存在于肠细胞、肾小管、胆囊、心肌细胞、男性生殖细胞、胎盘滋养细胞、导管细胞、眼睛和血液脉管等系统。在呼吸系统中的表达水平很低。【1】
2. 新冠病毒刺突蛋白含S1和S2两个亚蛋白。S1和S2 亚蛋白有不同的功能。S1亚蛋白识别细胞上的受体 (ACE2)， 并与之结合；亚蛋白S2帮助病毒颗粒与宿主细胞膜融合，进入细胞。【2】
3. 莫德那新冠疫苗（mRNA-1273）可在人体细胞内合成突刺蛋白（S1 和S2），辉瑞疫苗与此类似。检测13个莫德那疫苗接受注射者，以前没有感染过，均完成两剂注射。其中11个人，在早至第一剂注射后第一天，血液中就可以探测到新冠刺突亚蛋白S1，持续约7～8天，平均第5天达到峰值(～68 pg/mL)。接受疫苗注射者，抗S1抗体在第一剂注射后第5～9天开始出现。13人中，注射第一剂后，有3人血液中可探测到低浓度的突刺蛋白（S1 S2 聚合体），平均维持15天。第二剂注射后，血液中检查不到突刺亚蛋白S1或突刺蛋白（S1 S2 聚合体）。【3】
4. 仓鼠肺血管内皮细胞用新冠病毒S1蛋白处理，S1与ACE2 结合后，会对细胞造成损伤，细胞内的线粒体破碎增加。【4】

评论：mRNA 疫苗可长时间（约7～8天）在人体细胞内合成S1和S2蛋白。合成的蛋白，主要是S1，进入血液。如果接受疫苗者之前没有被感染，注射第一剂疫苗后，进入血液的S1蛋白没有抗体与之结合，由于人体组织中广泛存在受体ACE2，S1可以随血液进出各个组织，与那里的ACE2 受体结合。所以如果疫苗合成的S1/S2非常多，就有可能与肠道、心脏、眼睛等组织的ACE2 受体结合，形成比较严重的副反应。动物实验显示，即使不是病毒，只要S1与细胞结合，就对细胞有伤害，机体清除结合在细胞表面的S1/S2蛋白时造成炎症。年轻人活力旺盛，也许疫苗在细胞内产生的病毒蛋白量也很多，清除病毒蛋白的炎症反应更强烈。这可能是第一剂注射后年轻人副反应比较大的一个原因。我做了一个很小的询问调查，年轻人的副反应比70岁以上的老人强烈。老年人几乎没什么反应。

由于第一剂之后，机体出现抗体，进入血液的S1和突刺蛋白被抗体结合，前述过程减弱。但第一剂之后，除了抗体，机体还产生了特异性CD8细胞，针对细胞表面的病毒蛋白或蛋白残片，毒杀细胞。第二剂的比较严重的副反应，其机制与第一剂不同，情况更为复杂，不清楚具体的机制。

对预防感染，抗体的作用很大。一旦感染了，感染的细胞成了病毒颗粒大量复制的体内病毒发生源。激活的CD8可以定点毒杀被感染的细胞，清除病毒产生源。在新冠病毒感染率极强的情况下，抗体抑制感染的作用是有限的，而具细胞毒杀功能的细胞毒性免疫反应对抑制症状，防止进入重症，意义更为重大。毒杀一个被感染细胞，消灭源头，等于减少了几十/几百个病毒颗粒的产生。诱发和增强细胞毒性免疫应该是新一代新冠疫苗的研发方向。人们早已知道有一些佐剂可以大大增强非mRNA 型疫苗的细胞毒性免疫，这应该可用来增强现有的灭活型疫苗。这些佐剂是否也适用于mRNA 疫苗，值得研究。

检测血液内的抗体非常方便，疫苗的抗体效应研究极多，故人们多将注意力放在抗体上。细胞毒性的检测实验很困难，研究疫苗的细胞毒性的文献很少。如果有谁能大大简化细胞毒性的检测，将是巨大的贡献。

参见:

1. The protein expression profile of ACE2 in human tissues， Mol Syst Biol (2020)16:e9610，Feria Hikmet et al. https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/msb.20209610
2. Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antivirus drug development for COVID-19, Yuan Huang, et al. https://www.nature.com/articles/s41401-020-0485-4
3. Circulating Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Vaccine Antigen Detected in the Plasma of mRNA-1273 Vaccine Recipients , 20 May 2021, by Alana F Ogata, Chi-An Cheng, et. al https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciab465/6279075
4. SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2，Yuyang Lei, et al. Circulation Research. 2021; https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.121.318902

所有跟帖： 

• 细胞毒性免疫 -TBz- ♂ (228 bytes) () 08/05/2021 postreply 10:39:18

• 赞！莫德那新冠疫苗表达的刺突蛋白是全长还是片段？ -tryyyyyy- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 10:51:10

• 是修饰过的全S。Full-length S with two proline substitutions (K986P and -欲千北- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 10:57:34

• 谢谢！看来刺突蛋白与细胞受体结合引起的免疫反应是疫苗接种后各种副反应的原因。 -tryyyyyy- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 11:00:46

• Delta变异株的突变不是发生在刺突蛋白区域吧？所以mRNA疫苗应该也对Delta变种具免疫力才是。 -tryyyyyy- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 11:12:37

• Delta 变异发生在S1，所以 mRNA 疫苗效价下降。 -欲千北- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 11:31:43

• 哦，这样。 -tryyyyyy- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 12:12:53

• 疫苗产生的抗体免疫和细胞免疫 -TBz- ♂ (186 bytes) () 08/05/2021 postreply 10:53:47

• 灭活疫苗能被吞噬细胞吞噬降解成小片段吗？ -tryyyyyy- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 10:59:46

• 应该是这样 -TBz- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 11:08:46

• 如果是，这些小片段是否仍有可能被提呈到细胞表面引起细胞免疫？ -tryyyyyy- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 11:15:53

• 多谢清楚说明这一点。 -欲千北- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 11:03:20

• 理论上灭活疫苗只能部分激活细胞免疫系统，也许作用太小可以忽略，所以通常会说成是不激活细胞免疫。这个概念应该明确。 -业余城管- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 11:16:10

• 对，可以激发细胞免疫，但一般很弱。针对这一点，过去几十年内，已经发现一些佐剂显著增强细胞免疫。 -欲千北- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 11:42:23

• 灭活病毒疫苗 -TBz- ♂ (1496 bytes) () 08/05/2021 postreply 12:36:51

• 灭活不激活CD8+T是免疫学共识，也许因此细胞免疫作用可忽略。但它激活CD4+T，因而说它不激活细胞免疫系统并不十分准确。 -业余城管- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 13:03:57

• These vaccines elicit an antibody-mediated immune response but u -TBz- ♂ (274 bytes) () 08/05/2021 postreply 13:08:52

• 对，我们说的不矛盾。细胞免疫系统被“搅动”但不激发有效的抗病毒的细胞免疫作用，主要是B细胞体液免疫发挥作用。 -业余城管- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 13:17:37

• 楼上贴的专利专家的视频很有启发 -julie116- ♀ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 13:06:51

• 你是指 Dr. David Martin专家的视频吗？ -gweipwu- ♂ (0 bytes) () 08/05/2021 postreply 18:03:35

• https://rumble.com/vkkro5-science-politics-dr.-david-martin.html -gweipwu- ♂ (24 bytes) () 08/05/2021 postreply 20:46:12

• 对。居然被删了。医生提到那些申请都是public domain 的信息 -julie116- ♀ (0 bytes) () 08/06/2021 postreply 09:26:27

• 请问重组蛋白疫苗注入的是S1蛋白吗？不是更有机会随血液流向各脏器导致伤害吗？ -markmedown- ♀ (0 bytes) () 08/06/2021 postreply 02:53:00

• 重组疫苗注入的S蛋白的量不会增加，而且注入的量很少。mRNA 注入后，体内细胞7-8天内不断产生新的S蛋白。这就是区别。 -欲千北- ♂ (0 bytes) () 08/06/2021 postreply 06:39:52