何不食肉糜
晋朝有一年发生饥荒，百姓没有粮食吃，只有吃草根和树皮，许多百姓因此活活饿死。皇宫中的晋惠帝听到奏报，大为不解：没米饭吃，为什么不吃肉粥呢（“何不食肉糜”）？
有人对于晚期癌症的治疗，也有不现实的想法，以为只有获得治愈，才有意义。但是，治愈晚期癌症的药物，就像晋朝饥民渴望的肉糜，是非常罕见的。通过治疗延长晚期患者的生命，才是现实，而通过治疗把癌症变为慢性病，则是可以期望的。
这一期 MORE Health 提供的会诊病例，讲述的是一个淋巴瘤患者与癌抗争3年多之后所面临的挑战。
2015年，42岁的七哥被诊断出1级滤泡淋巴瘤。级别越高，说明癌细胞越多。
七哥的癌细胞不算太多，但是因为累及骨髓，病理期被鉴定为IV期。在骨髓活检中，发现恶性成熟B细胞占比达18%。
滤泡淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤，在西方国家的非霍奇金淋巴瘤中，滤泡淋巴瘤所占比例比较高，可达25%。但是在中国，目前报道的比例比较低，只有3% - 6% [1]。
从这个比例推算，中国每年的滤泡淋巴瘤新发病例，大约有5000例。
在诊断结果出来半年之后，七哥开始了化疗，使用的是R－CHOP方案：
R =利妥昔单抗 (Rituximab)，美罗华
C =环磷酰胺 （Cyclophosphamide）
H =盐酸多柔比星（Hydroxydaunomycin）
O =长春新碱硫酸盐（Oncovin）
P =强的松 (Prednison)
在第三个疗程中，治疗方案中加入了沙利度胺，但效果欠佳，后续5个疗程改用了R－CHOP＋来那度胺。
2016年12月，在发现病症一年多以后，七哥经过治疗获得了完全缓解！作为维持治疗，七哥继续接受了3个周期的来那度胺。
但是，2017年5月，七哥左腹股沟出现淋巴结，病情可能复发了。
2018年3月，PET扫描结果显示，膈肌上方和下方有广泛的疾病。左腹股沟淋巴结的活检结果为2级滤泡性淋巴瘤。所幸，骨髓活检为阴性。
2018年4月，七哥开始了2个周期的R-CEOP方案治疗（美罗华、环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、强的松）。PET检查显示病情稳定。
但是在5月底，病情疑似进展，治疗方案改为脂质体紫杉醇联合阿霉素（力朴素+多美素），进行了2个周期的治疗。
2018年7月，PET扫描发现病灶数量增大，部分尺寸和代谢增加，病情进展明确。治疗方案改为R-ICE＋阿帕替尼（美罗华、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷、阿帕替尼），进行一个疗程的治疗。
7月底，在采集完干细胞之后，使用R-ICE+依鲁替尼方案治疗一个疗程 （美罗华、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷、依鲁替尼）。检查发现病灶大小有所缩小，病情稳定。
随后，治疗改为环磷酰胺、克拉屈滨和PD-1单抗K药联合治疗，2个疗程之后，发现部分缓解。七哥继续完成了总共6个疗程的治疗。
但是，在2019年3月，PET / CT影像检查发现，病灶较前增多、增大，代谢活跃程度较前升高，考虑病情进展。腹股沟淋巴结活检显示为滤泡淋巴瘤（3A级，化疗难治性）。
为了寻求国外医生的治疗建议，七哥通过MORE Health 爱医传递，找到了美国哈佛大学医学院血液肿瘤专家Ann S. LaCasce博士。
针对七哥的病历及已经进行的治疗情况，LaCasce博士认为目前的治疗的选择有两种：1. 异体干细胞移植； 2. 临床试验尝试新的治疗方案。
七哥之前已经采集了干细胞，应该是在做自体干细胞移植的准备，但是要获得很好的效果，需要在移植前病情获得完全缓解。由于七哥的疾病对激进的化疗和烷化剂没有反应，如果再增加化疗，如苯达莫司汀或阿糖胞苷治疗方案，也不太可能达到自体移植所需要的完全缓解。
从目前的治疗选择来看，同种异体移植将是达到持久反应的唯一选择。但是，这需要在移植前把疾病负荷降到最低，最好是达到完全缓解。可以考虑使用放射免疫疗法（Zevalin）来减轻疾病。
在临床试验方面，目前有CAR-T免疫细胞，用于治疗惰性淋巴瘤。鉴于七哥对化疗反应不佳，这是一个很有吸引力的方案。其他的选择包括新型双特异性抗体（CD20xCD3）及新型抗体药物偶联物。
此外，美国FDA已经批准了三种PI3K抑制剂，用于治疗复发/难治性惰性淋巴瘤。这三种药物是：艾代拉利司 (Idelalisib)，copanlisib和duvelisib。
Idealisib和duvelisib是口服药物，有血细胞减少症，感染和腹泻的风险。Copanlisib是静脉注射药，可引起高血糖和高血压。如果患者使用这些治疗后出现缓解，治疗效果维持时间（中位数）为一年。
这些PI3K抑制剂的治疗，也可作为异体移植前的过度治疗。
LaCasce博士的建议，首先是以文字版的形式提供给七哥的。
对于异体移植，七哥有很多担忧，觉得不是自己的选项。
在提供书面建议后几天，LaCasce博士又通过视频会诊，对七哥的一些具体疑问进行了解答。
问题1：是否还要继续进行化疗？
目前不适合做化疗，因为阿糖胞苷为基础的化疗方案或苯达莫司汀看来都是无效的。
问题2：具体推荐什么样的治疗方案？
可尝试在美国或其他地方参加CAR-T临床试验。目前尚未有很大规模的临床结果，但从早期临床试验的结果来看，治疗效果都很好 [2, 3]。
比如宾夕法尼亚大学卡尔·朱恩教授主持的CAR-T临床试验中，对14个难治／复发滤泡淋巴瘤患者进行治疗，10个患者出现了完全缓解，完全缓解率达到71%！而且两年多的随访结果发现，在获得疗效的患者中，89%的人能够保持疗效 [3]。
在KITE公司的临床试验里，有20个原发纵隔大B细胞淋巴瘤或者转化型的滤泡性淋巴瘤患者，接受了axi-celCAR-T治疗，客观缓解率达到83%，其中完全缓解是71% [2]。
对于之前已经经过多轮治疗的患者来说，达到这样的治疗效果，是非常不错滴。
由于患者年轻，身体状况良好，可以推荐进行异体干细胞移植，在移植前用PI3K抑制剂进行治疗，如Idelalisib，Duvelisib，Copanlisib。这三个药物毒副作用不同，机制相似，在化疗难治性滤泡淋巴瘤患者中，50%的患者在治疗后有持续效果。如果患者在异体移植治疗之前出现明显肿瘤负荷增大，考虑放射免疫治疗(Zevalin)减小肿瘤。
问题3: 如果进行CAR-T治疗，要注意什么？
七哥虽然病灶广泛，但根据影像评估来看，肿块尺寸不算特别大。CAR-T临床实验前若出现肿瘤负荷增大或其他临床症状，可使用PI3K抑制剂。
Dr. LaCasce 有个患者使用Idelalisib后，再用CAR-T治疗，获得了完全缓解，只是之后疾病又进展了。
CAR-T治疗后若再出现进展，可使用PI3K激酶抑制剂 / 放射免疫治疗 Zevalin，然后异体干细胞移植。
问题4: CAR-T可不可以联合放疗？
七哥目前的病灶广泛，不管是CAR-T之前还是之后使用放疗，会让患者出现明显的血细胞减少，而且目前也没有看到把CART 和放疗配伍的临床报道，不推荐这样联用。
问题5: CAR-T可不可以联合K药？
K药单独用于滤泡淋巴瘤的证据不够强，客观缓解率很低。
有报道是在侵袭性很强的淋巴瘤中使用CAR-T+ K药，但具体是原发灶在纵膈或EBV引起的滤泡淋巴瘤。一般来说，这种联用手段获益不清楚，而且需要担心联用后的毒性，因此目前不推荐使用。
问题6: 若无法参与CAR-T临床试验怎么办？
患者目前的疾病不是高度增生，或者病理类型发生了改变，因此仍有机会尝试标准治疗及新的临床治疗。
可以考虑CD20/CD3+双特异抗体或抗体偶联药物的临床试验。
美国的Regeneron公司的REGN1979，是抗CD20/CD3双特异抗体，在I期临床试验中，对10个难治／复发滤泡淋巴瘤患者进行治疗，100%获得缓解，其中8个患者获得了完全缓解 [2]。
虽然CD20/CD3双特异抗体治疗会出现细胞因子释放综合征，但不会出现神经毒性。
问题7: 如果选择临床试验，是要先做CAR-T还是CD20/CD3双特异抗体治疗？
相比之下，CAR-T治疗后随访的时间更长，治疗效果得到了时间的考验，因此推荐优先考虑CAR-T。
CAR-T之后，如果再进行CD20/CD3双特异抗体治疗，可能会让T细胞的表面分子间出现相互作用，影响药物活性。
在选择临床试验患者的时候，这两个临床试验是互相排除的，即之前接受CAR-T的患者将无法被纳入双特异抗体临床试验，而先前接受过双特异抗体治疗的患者，则无法被纳入CAR-T试验。
所以，这两个临床试验，基本只能选取一个参加。
但是，最终能参加哪个试验，还是要根据患者想在哪个国家接受临床试验，以及是否能被纳入试验来决定。
LaCasce博士所在的美国丹娜法伯癌症中心，目前有一项Kite制药资助的针对滤泡淋巴瘤的临床试验，但需要去看一下是否还有名额，以及患者是否能满足纳入标准。
视频会诊总结：
1. 推荐CAR-T临床试验：若试验前出现肿瘤负荷增大或其他临床症状，先使用PI3K抑制剂 (Idelalisib / Copanlisib / Duvelisib)，然后在进行CAR-T治疗。若CAR-T治疗后再出现复发，可使用PI3K抑制剂或放射免疫治疗Zevalin，然后再异体干细胞移植。
2. 推荐异体干细胞移植：若试验前出现肿瘤负荷增大或其他临床症状，先使用放射免疫治疗Zevalin，再进行异体干细胞移植。
3. 若上述两条无法进行：可以考虑CD20/CD3双特异抗体或抗体偶联药物的临床试验。
4. 不推荐CAR-T + 放疗，不推荐CAR-T + K药。
在会诊之后，七哥决定先不考虑异体移植，但是在积极寻找参加CAR-T临床试验的机会。
从最初诊断出病情算起，七哥已经与癌共舞了三年多，期间有过完全缓解，也有复发，几乎用过了所有能用的化疗方法，也用过了靶向治疗药物美罗华、免疫治疗药物K药。
虽然目前病情复发了，但是七哥治疗的道路并不是越走越窄。只要生命还在延长，就有机会试验更多的新药、新的治疗。
除了上述的临床试验，七哥也还有其他更多的机会。
比如说，有一个K药联合美罗华对复发性滤泡淋巴瘤治疗的临床试验，完全缓解缓解率达到50%，远远高于单独使用K药或者美罗华的效果 [4]。七哥的病理检查发现PD-L1表达超过10%，属于高表达，应该对K药比较敏感，之前K药联合化疗，也获得了部分缓解，只是缓解并不持久。七哥使用过美罗华联合化疗，获得过半年的完全缓解，但是，七哥尚未尝试过同时进行K药和美罗华联合治疗。
又比如说，七哥的基因检查，发现BCL2有突变。目前的研究发现，BCL2基因的突变跟滤泡淋巴瘤的恶性演变有关 [5]。现在已经有针对BCL2的靶向药物venetoclax，正在进行相关的临床研究，虽然从目前的结果看，单独使用venetoclax不见得会有惊艳的结果，但是如果联合用药，有可能会在一些患者中取得不错的效果。
所以，只要坚持，就会有更多的机会。
滤泡淋巴瘤是一个不常见的疾病，大多数读者可能从来都没有听说过这个疾病。
没有听说过这个疾病，还能一路读到这里，有一个原因，可能是要给七哥打call，希望七哥能够坚持，希望可以看到奇迹出现。
但我想很多读者会有这样一个问题：什么原因会导致滤泡淋巴瘤？
对这个问题，目前没有一个肯定的答复。
但是，有研究表明，维生素D缺乏，跟滤泡淋巴瘤的高发有相关性 [6]。
对于已经诊断出来的患者，如果维生素D缺乏，治疗效果会普遍不好，也容易复发 [7, 8]。
靶向抗体药美罗华对抗癌细胞，需要人体内的NK免疫细胞提供火力支援。最新的研究发现，如果血液中的维生素D浓度太低，NK细胞的活性就会不够 [9]。
所以，对于绝大多数人来说，这辈子不会遇到滤泡淋巴瘤，但是不妨碍把体内的维生素D配齐。
怎么配齐呢？首选其实不是吃保健品，而是让皮肤每天能够获得足够的阳光照射（15-30分钟）。
有了阳光，皮肤里的细胞就可以合成维生素D。
免费的阳光，其实最珍贵。
希望七哥治疗的道路，也充满阳光。
MH
- 美国官方认证的严格遵守美国HIPAA法案的专业医疗服务机构。
- 提供危重疑难疾病领域的中美线上会诊、多学科会诊、赴美就医和赴美质子治疗等医疗服务。
- 已签约超过700位美国TOP1%顶级医生，为全球180个国家和地区的用户提供受法律和保险双重保障的医疗会诊服务。
- 自主开发FDA认证国际远程会诊平台。
MORE Health 爱医传递2011年成立于美国硅谷，由加州大学旧金山分校医学中心前肿瘤外科主任Dr. Robert Warren (罗伯特 沃伦医生)，前血液肿瘤科主任Dr. Marc Shuman(马克 舒曼医生)等一些顶级专家及其他联合创始人共同创立。
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