真性红细胞增多症(PV)是起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性肿瘤(MPN)[1]，其年发病率为0.4~2.8 /10万[2]。PV患者的中位生存期约14年，年龄<60岁患者为24年[3]。本文就中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组发布的《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》[4]进行解读。
1975年国际PV工作组(PVSG)首次提出PV诊断标准，国际上现用的诊断标准有WHO(2008)标准和英国血液学标准化委员会(BCSH)修订标准。《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》采用了WHO(2008)标准[4]和2014年修订建议标准[5]，后者已被正式发布的WHO(2016)PV标准[1](表1)正式采纳。近年来，血红蛋白含量(HGB)、红细胞比容(HCT)、骨髓活检病理细胞学分析、JAK2基因突变检测、血清红细胞生成素(EPO)水平测定和内源性红系集落(EEC)分析等在PV诊断和鉴别诊断中的权重发生了变化，PV主要诊断标准和次要诊断标准也进行了相应修订。
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PVSG最先将红细胞容积(RCM)男性≥36 ml/kg、女性≥ 32 ml/kg作为PV的诊断标准。国际血液标准化委员会(ICSH)提出不同年龄身高体重人群RCM的正常范围，将其高于平均预计值25％作为RCM升高的标准。RCM的测定需使用51Cr，费用昂贵且费时，现已逐渐弃用。WHO(2008)标准、BCSH修订标准分别使用了HGB、HCT，而这两者作为RCM的替代指标一直受到质疑。近期一项研究对WHO(2008)PV诊断标准进行了评价，认为使用HGB及HCT作为RCM的替代指标诊断早期PV时可能发生漏诊[6]。有学者进行了隐匿性PV(masked-PV, mPV)的研究[7]，纳入397例存在JAK2基因突变且骨髓活检符合WHO(2008)标准的PV患者，其中140例(35%)考虑mPV诊断(男性HGB 160~184 g/L、女性150~164 g/L)，若再联合BCSH标准仍有59例(15%)患者符合mPV。mPV患者可采用与典型PV相同的治疗方案，其接受放血治疗及降细胞治疗的强度较低是年轻mPV患者血栓风险高于典型PV患者的原因[8]，因此有必要早期识别mPV患者并予相应治疗。部分mPV患者同时存在血小板水平升高，使其在诊断时可能与JAK2基因突变阳性原发性血小板增多症(ET)混淆。Barbui等[9]通过比较PV(包括mPV)和ET患者的HGB及HCT水平，认为若JAK2基因突变阳性且HGB >165 g/L(男性)/160 g/L(女性)或HCT >49%(男性)/48%(女性)时应高度怀疑PV。WHO(2016)PV诊断标准[1]采纳了上述研究结论，降低了确诊PV的HGB水平值，并提高了HCT在PV诊断中的地位(表1)。
PV患者骨髓活检病理形态学特征为骨髓三系增生，主要是巨核细胞和红系细胞增生，巨核细胞大小不一，成熟正常，尚有少部分患者在诊断时即存在轻度骨髓网状纤维增生[10]。骨髓活检对于鉴别早期PV和继发性红细胞增多及其他亚型的MPN有帮助[11,12]。最近的一项研究亦肯定了其在PV早期诊断中的价值[6]。此后的研究也强调了骨髓活检在mPV的诊断及其与ET鉴别中的价值[9,13]。WHO(2016)将骨髓活检从诊断PV次要标准变更为主要标准(表1)，而对于HGB >185 g/L(男性)/165 g/L(女性)、HCT>52%(男性)/48%(女性)且JAK2基因突变阳性者则建议无需行骨髓活检[14]。考虑到PV患者骨髓网状纤维增多与较差的临床结局及向PV后骨髓纤维化(MF)转化的速度相关[10]，有学者建议所有持续性红细胞绝对增多的患者均应行骨髓活检[15]。但也有研究者认为骨髓活检诊断PV的特异性高(100%)但灵敏度低(32.5%)，不能作为PV的主要诊断指标而应作为某些特定患者(如JAK2基因突变阴性)的次要诊断指标[16]。
JAK2V617F基因突变为MPN最常见的基因突变，在PV、ET、原发性骨髓纤维化(PMF)患者中的检出率约为95%、55%、65%，正常人群及继发性红细胞增多患者常无该基因突变，因此WHO(2008)将JAK2V617F基因突变列为主要诊断标准之一。最近一项研究对JAK2V617F在MPN中的诊断价值进行了评价，通过与传统的血液学指标相结合，JAK2V617阳性诊断MPN的敏感度为47%~100%、特异度为98%~100%[17]，进一步肯定了JAK2V716F突变在MPN诊断中的价值。部分JAK2V617F阴性PV患者可检出JAK2基因第12外显子突变[18]。JAK2V617F等位基因突变负荷的测定有助于鉴别PV及ET[19]，并对PV向MF转化有预测价值[20]。在临床实践中，对于疑诊PV的红细胞增多患者，建议先行JAK2V617F基因突变筛查，当JAK2V617F阴性且血清EPO低水平时再行包括JAK2第12外显子的其他JAK2基因突变检查。极少数JAK2突变阴性PV患者存在CARL或LNK基因突变[21,22]。
血清EPO水平降低是PV的特征之一，有助于PV与其他非克隆性红细胞增多及ET的鉴别[19]。检测血清EPO水平可使JAK2突变检测结果假阳性及假阴性的影响最小化，并有助于诊断极少数JAK2基因突变阴性PV。有学者提出在存在JAK2基因突变的情况下，血清EPO检测对于诊断PV是多余的[23]。另外，约20% PV患者的血清EPO水平正常[6]。血清EPO水平对于mPV的诊断价值有限[13]。然而，为了避免漏诊极少数JAK2基因突变阴性PV, WHO(2016)诊断标准中仍将其保留为次要标准[1]。
PV患者的红系祖细胞具有在体外不加EPO的情况下自发生长的特征，其在体外无EPO培养形成的红细胞集落称为EEC。WHO(2008)标准将其作为诊断PV的次要标准之一，但由于不同实验室之间可重复性较差，在WHO(2016)诊断标准中将其从次要标准中删除[1]。
现阶段针对PV的治疗仍无法改变其自然病程，治疗目的主要是在不增加出血风险的前提下预防血栓并发症，其次是控制微循环症状[24]。PV治疗方法的选择主要依据血栓发生危度分级。根据患者年龄及既往是否发生过血栓事件分为[25]：①低危组：年龄<60岁、既往未发生过血栓事件；②中危组：存在心血管危险因素(吸烟、高血压、高胆固醇血症、糖尿病)而既往未发生过栓塞事件的年龄<60岁患者；③高危组：同时满足年龄>60岁、既往发生过血栓事件或满足其中一项者。低危组患者以低剂量阿司匹林及放血治疗为主，高危组患者则在低剂量阿司匹林及放血治疗的基础上联合羟基脲或干扰素α(IFN-α)等降细胞治疗[24,25,26]，中危组患者的治疗选择尚无共识。疗效可根据欧洲白血病网(ELN)和骨髓增殖性肿瘤研究和治疗国际工作组(IWGMRT)2013年修订的PV疗效评价标准进行评价[27]。
所有PV患者在排除禁忌证后均建议使用低剂量阿司匹林(100 mg每日1次)治疗，对于伴有心血管危险因素或对阿司匹林耐药的PV患者，可予100 mg每日2次[24]。阿司匹林降低PV患者血栓事件发生率的有效性及安全性已在PV低剂量阿司匹林治疗方案欧洲协作组(ECLAP)的研究中得到证实[28]：该研究将532例PV患者随机分组，分别接受低剂量阿司匹林治疗(100 mg/d)及安慰剂治疗，经过约3年的随访，低剂量阿司匹林组患者终点事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中及主要静脉血栓)的发生率显著低于安慰剂组，主要出血事件的发生率并未明显增加。低剂量阿司匹林对于缓解PV患者血小板增多所致微循环症状同样有效，但伴有极度血小板增多(PLT> 1 000×109/L)者使用阿司匹林可导致出血风险增加，其发生机制与并发获得性血管性血友病(AVWS)相关[29]。对于这部分患者，瑞斯托霉素辅因子活性>30％者方可使用阿司匹林[24]。亦有血小板水平正常的PV相关性AVWS的报道[30]。因此，凡是有出血表现的PV患者，无论其血小板水平如何均应行AVWS的实验室评估[24]。
放血治疗可通过将血细胞容量控制在正常范围而降低血液黏度，使HCT降至推荐水平。最近的一项大规模、多中心、前瞻性、随机临床试验(CYTO-PV)[31]纳入了365例PV患者，给予放血治疗或羟基脲治疗或放血治疗联合羟基脲治疗，并将其随机分为两组，其中一组接受较强的治疗使其达到HCT<45%(低HCT组)，另一组接受较弱的治疗维持HCT 45%~50%(高HCT组)，主要终点事件为患者因心血管事件或血栓事件而死亡。经过31个月的中位随访，低HCT组患者终点事件发生率为2.7%，高HCT组为9.8%；低HCT组表浅静脉血栓形成发生率为4.4%，高危组为10.9%。该研究证实将PV患者HCT控制在<45％可显著降低心血管事件死亡率及血栓事件发生率。据此，现今推荐PV患者治疗目标为HCT<45%[24]。低危组PV患者通过放血治疗可达到该目标，可作为一线治疗方案[26]。
所有高危组患者均应接受降细胞治疗，无法耐受放血或放血频率过高、有症状或脾脏进行性增大、伴有严重的疾病相关症状、PLT > 1 500×109/L及进行性白细胞增多均为降细胞治疗适应证[25]。
(1)羟基脲：所有高危组PV患者在接受阿司匹林及放血治疗的同时均应接受羟基脲治疗以降低血栓出血风险，起始剂量为500 mg每日2次，为高危组患者的一线治疗方案[24,25]。羟基脲的不良反应主要有发热、肺炎、皮肤/黏膜损害等，部分患者对羟基脲不耐受或耐药而不得不终止治疗[25]。Alvarez-Larrán等[32]报道羟基脲耐药的发生率为11%，其发生与高死亡风险相关，这部分患者发生骨髓增生异常综合征(MDS)／急性髓系白血病(AML)转化的风险较非羟基脲耐药患者高6.8倍，且生存期明显缩短；羟基脲不耐受的发生率为13%，此类患者可转为二线治疗而不存在任何预后意义。对羟基脲耐药或不耐受的年轻患者(<65岁)应考虑IFN-α治疗，老年患者采用白消安治疗[24]。多项研究认为羟基脲不会导致PV患者MDS/AML转化风险增加[33,34]。然而最近法国红细胞增多研究组的一项研究结果表明，PV患者使用羟基脲治疗20年后MDS/AML转化发生率达16.6%[35]，考虑到PV的自然病程亦有发生MDS/AML转化的可能，不除外与其相关。ELN建议年轻及存在细胞遗传学异常的患者使用羟基脲时应慎重[25]。
(2)IFN-α：不耐受羟基脲或对其耐药的患者可采用IFN-α治疗，ELN将其与羟基脲并列为高危组PV患者的一线治疗选择[25]。IFN-α可有效降低PV患者的放血治疗频次、缓解瘙痒症状、改善血小板增多、脾大及减少血栓出血事件发生，且无致畸、致白血病作用，妊娠期妇女亦可安全使用[36]。有精神病及甲状腺疾病既往史者禁用。主要不良反应包括流感样症状、疲劳、肌肉骨骼疼痛、神经精神症状，部分患者因不耐受而停药。聚乙二醇IFN-α(pegylated IFN-α，peg-IFN-α)具有耐受性好及给药频率低(每周1次)的特点，主要有peg-IFN-α-2a及peg-IFN-α-2b两种类型。一项Ⅱ期临床试验(PVN1 study)[37]通过随访37例PV患者(中位随访期31个月)证实，peg-IFN-α-2a可获得较高的血液学及分子学应答且耐受性较好，并可降低JAK2V617F等位基因负荷。另一项研究得出了相似的结果[38]。peg-IFN-α-2b的Ⅱ期临床试验也表明其可作为PV的一种治疗选择[39]。新型的peg-IFN-α-2b peg-proline-IFN-α-2b(AOP2014/P1101)的半衰期较长，可每2周给药1次，Ⅰ/Ⅱ期临床试验证实了其对于PV的有效性及可耐受性[40,41]，尚需Ⅲ期临床试验进一步评估。
(3)二线药物：哌泊溴烷、白消安、32P为ELN推荐的作为对羟基脲或IFN-α治疗失败的PV患者的二线治疗选择[25]。对于羟基脲耐药或不耐受的PV患者，白消安可获得较高的血液学应答率且可持续较长时间，但有白血病转化的风险，推荐作为羟基脲耐药或不耐受老年患者的治疗选择[42]。另有研究证明哌泊溴烷、32P也会增加PV患者发生AML/MDS转化的风险[33,35]，因此仅推荐用于一线治疗失败的患者。阿那格雷可降低血小板水平，对于伴有血小板极度增高且羟基脲或IFN-α控制不佳的PV患者，若近期发生血栓／出血事件可考虑使用该药物，其他情况下不推荐使用[43]。
(4)JAK抑制剂：芦可替尼是第一个、亦是目前唯一被FDA批准的JAK1/JAK2抑制剂，主要用于治疗MF。芦可替尼治疗羟基脲耐药或不耐受PV患者的Ⅱ期临床试验[44]纳入34例PV患者，中位疗程为152周，24周时有97％的患者在未行放血治疗的情况下获得HCT<45%，仅1例患者在芦可替尼治疗4周后接受了放血治疗；治疗前有可触及脾大的患者在接受治疗24周后，44％的患者脾脏缩小至肋缘下无法触及，治疗144周后该比例为63%；患者的瘙痒、盗汗、骨痛等临床症状在治疗4周后得到明显改善并在后续治疗中得以维持；最常见的不良反应为血小板减少及贫血，有3例(9%)患者发生3级血小板减少及3级贫血(其中1例两者兼有)而需要进行剂量调整。该试验表明芦可替尼可使羟基脲耐药或不耐受的进展期PV患者获益且可耐受。最近的一项Ⅲ期临床试验(RESPONSE临床试验)[45]通过对标准治疗(根据患者情况选择最佳有效治疗)及芦可替尼疗效比较，证实对于羟基脲耐药或不耐受的PV患者，芦可替尼在控制HCT、缩小脾脏及改善PV相关症状方面的疗效均优于标准治疗。2014年12月芦可替尼被FDA批准用于治疗羟基脲疗效不佳或不耐受的PV患者。然而对于这类患者，有学者仍建议首选白消安或IFN-α[24]，仅在羟基脲、白消安或IFN-α无法控制症状性脾肿大或难治性瘙痒时方考虑使用芦可替尼。选择性JAK2抑制剂SAR302503、LY2784544治疗PV尚处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。
WHO(2016)PV诊断标准调整了HGB及HCT的诊断阈值并强调了骨髓活检在PV诊断中的地位。目前，PV的治疗仍以预防血栓出血并发症为主要目标，缺乏能够改变PV自然病程、阻止疾病向MF/AML进展的药物。JAK抑制剂芦可替尼的上市为PV的治疗提供了新的选择，但其远期疗效及安全性尚需进一步评估。
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