尿细胞学报告语言与诊断标准

有网友问过尿细胞学检查，以下文献是国内的，但其标准是国际标准，本人核对过北美的英文标准（2描述性报告部分），是一致的，所以一样可供参考。此项检查主要辅助诊断和跟踪泌尿系癌症。

 

尿细胞学报告语言与诊断标准 

杨凡 

1标本满意标准
1.1标本采集
尿细胞学标本采集的方式有自然排尿,导尿管采集和膀胱镜术中采集等多种方式.无论用哪种方式都必须尽快送检,越快越好.从样品收集到制备最好在4小时之内.虽然用冰箱(4oC)保存或以50%乙醇固定可使适检期延长数小时到数天,但标本质量会有不同程度的降低.
1.1.1 自然排出尿:自然排出尿是最常见的尿标本.其优点在于可监测从肾到尿道的全程而且取样方便,容易被患者接受.但它存在细胞量少,细胞退变严重的缺点.尿路上皮细胞的生存期为1年,正常情况下不应有大量细胞脱落,所以自然排出尿必须经过浓缩.尿中脱落细胞增加常常因为有结石,损伤,炎症或肿瘤.尿对于细胞是一个颇带敌意的环境.它造成细胞退变的原因有尿的酸性和尿中渗透压的改变.有人建议收集标本前纠正脱水,并服用1克维生素C以保持尿酸性为pH 5.不过收效甚微.晨尿中的上皮细胞因在体内停留时间较长也不值得推荐. 送检次数以在两周内送三次为佳.
1.1.2 导尿管导尿:其优点是细胞量多,污染机会少,细胞形态的保存也较自然排出尿好.缺点是很多细胞由于是非正常脱落而出现人为假象.较突出的是轻微摩擦造成的上皮碎片可折叠形成假乳头.它与低度恶性乳头状尿路上皮癌的鉴别有时很难.另一个缺点是它跳过尿道取样对这一段的泌尿道无法监测. 而尿道残留病变正是很多膀胱内化疗失败的原因.
1. 1. 3 膀胱镜术中尿细胞学标本采集是膀胱镜检查/活检的一个补充.除了直接收集膀胱中尿液外还可用刷取和生理盐水冲洗的方法收集膀胱及膀胱以上部位的泌尿道细胞.它的优点是可以在直接看到病变的情况下取样.这是以上两种方式都不可取代的.它的缺点是不方便,不舒服,不便宜,容易引起感染和肿瘤扩散.而且会漏掉尿道病变.其标本的特点与导尿管导尿类似.阳性率更高则是不言而喻的.由于不能涵盖尿道病变所以必须再同时收集一个自然排出尿标本.
1.2. 标本制备
手工涂片作为标本制备的方法之一虽然应用很广但由于缺乏一个被普遍接受的规范将很快被仪器制备所取代.其原因不仅是为了节省人工而是为了标本制备的质量.尽管如此,手工涂片如应用得当仍能取得良好的效果.常用的现代细胞学制备方法有离心法和过滤法两类.前者有Cytospin (Shandon, ThermoElectron Corporation, Waltham, Massachusetts, U.S.A.). 后者有AutoCyte (TriPath Imaging, Burlington, North Carolina, U.S.A.) 及ThinPrep (Cytyc Corporation, Boxborough, Massachusetts, USA). 这三种方法各有所长只要严格按厂家规则去做都可以取得满意的效果.
1. 3 标本染色
巴氏染色(PapanicolaouStain)以其对细胞核细节的良好显示被推为尿细胞学染色的首选.其它细胞学染色,如Romanovsky可作为补充.
1.4 涂片满意标准
涂片的满意与否主要看有没有上皮细胞存在及其形态有没有严重变性.可惜的是目前还没有一个被广泛接受的标准.美国的William M. Murphy 在他的书中提出的一个标准是在一个有两张涂片的自然排出尿的制备中非表层细胞(基底细胞,傍基底细胞或中间细胞)不得少于5个. 膀胱冲洗标本不得少于15个.
1.4.1满意标本(satisfactory smear)：诊断性细胞（上皮细胞）存在且没有严重变性.一定程度的变性是不可能完全避免的.
1.4.2不满意标本(unsatisfactory smear):无诊断性细胞（上皮细胞）存在或有普遍性上皮细胞变性,细胞核肿涨,裂解,消失,使细胞学诊断的形态依据丧失。

2描述性报告
      2. 1 阴性:未见癌细胞Urine Cytology-Negative (UC-N)
    2. 1. 1  无细胞成分存在,建议重新送检 Urine Cytology-Unsatisfactory (UC-U)
    2. 1. 2  未见癌细胞,有急性炎症存在.
    2. 1. 3  未见癌细胞,反应性尿路上皮细胞存在.
    2. 1. 4  未见癌细胞,反应性/增生性尿路上皮细胞存在.
    2. 1. 5  未见癌细胞,结晶体(或其它对临床有用的发现)存在.

    2. 2 不典型细胞:不典型尿路上皮细胞存在Urine Cytology-Atypical (UC-A)
    2. 2. 1 不典型尿路上皮细胞存在,倾向于反应性变化, 建议复查.
    2. 2. 2不典型但严重退变的尿路上皮细胞存在,建议复查
    2. 2. 3 不典型尿路上皮细胞存在,不排除低度恶性癌细胞.建议进一步检查.

    2. 3. 阳性:癌细胞或可疑癌细胞存在 Urine Cytology-Positive (UC-P)
    2. 3. 1  可疑癌细胞存在,建议膀胱镜活检Urine Cytology-Suspicious (UC-S):
    2. 3. 2  低度恶性尿路上皮癌细胞存在,建议膀胱镜活检证实
    2. 4. 3  尿路上皮癌细胞存在,倾向于高度恶性,建议膀胱镜活检证实.
    2. 4. 4  高度恶性尿路上皮癌细胞存在,建议膀胱镜活检证实
    2. 4. 5  鳞状上皮癌,建议膀胱镜活检证实
    2. 4. 6  腺癌,建议膀胱镜活检证实
2. 1  阴性: 未见癌细胞Urine Cytology-Negative (UC-N)
尿细胞学检查的目的在于发现泌尿道上皮肿瘤.其报告以有无癌细胞为准绳.未见癌细胞并不等于没有癌的可能.这一点在医务人员中应该是一个共识.阴性也并不等于正常. 比如正常尿中不含炎细胞和红血细胞而阴性标本中可以有大量的炎细胞或红血细胞.尿路上皮(urothelium),又称移行上皮(transitional epithelium),覆盖从肾盂,输尿管,膀胱到尿道的泌尿道.薄处仅一层,厚处可有6-7层细胞.可粗分为基底细胞,中间细胞(包括傍基底细胞)和表层细胞(又称伞细胞).绝大多数尿路上皮细胞为扁平上皮细胞其大小及形态变化很大.基底细胞约10微米而伞细胞超过100微米.除伞细胞外尿路上皮细胞多为单核或双核.伞细胞为多核.一个伞细胞可有高达50个核.尿路上皮细胞含糖元,染色后糖元被洗掉可能出现胞质空泡.伞细胞可含粘液.偶尔尿路上皮细胞可呈柱状.尿中出现的良性腺上皮细胞可来源于慢性膀胱炎(cystitis glandularis),尿道旁腺,女性生殖道或男性前列腺等处.其它上皮细胞可来源于肾小管,鳞状上皮及子宫内膜异位.非上皮细胞主要有炎细胞和红血细胞.正常尿中不含炎细胞和红血细胞.以上细胞又可统称为背景细胞.未见癌细胞这一诊断不加任何说明是对那些一目了然,缺乏挑战性的标本而言.其特点是以单个的中间细胞(intermediate or parabasal cell)为主,有部分伞细胞. 中间细胞的细胞质丰富,稍厚,边缘清晰.细胞核居中或稍偏,大小均一.它们的细胞核形态可有不同,从卵圆形,三角形到多角形.它们的核/质比不高,核膜平滑,核染色质均匀.核仁小,不突显.背景细胞少或无.在特定的条件下,未见癌细胞如不加以说明可能会有误导之嫌.以下规范化内容应由诊断医生选择在报告上进一步描述.
2. 1. 1  无细胞成分存在,建议重新送检Urine Cytology-Unsatisfactory (UC-U): 这是无诊断性标本.此类标本如频繁出现要考虑是系统内或系统外因素.
2. 1. 2 未见癌细胞,有急性炎症存在; 急性炎症引起上皮细胞变性坏死.这类标本中保存完好的上皮细胞很少.众所周知在坏死细胞中有没有癌细胞是无法判断的.在这样的标本中残存上皮细胞中哪怕是只有轻度的异型性,也应放入下一组诊断中考虑.发这样报告的含意是报告者无法进一步判断这个炎症是感染性的还是肿瘤性的,希望引起临床的注意.如临床认为不是感染性的,可以在急性炎症控制后复查.这一点也要与临床取得共识.
2. 1. 3 未见癌细胞,反应性尿路上皮细胞存在:一般来说这一组诊断的要点是细胞具有不同程度的异型性但在正常和异型细胞间由于有很多过渡型细胞而缺乏明确的界限.进一步仔细观察后能够确认不是癌细胞.如有疑问应放入下一组诊断中考虑.反应性尿路上皮细胞产生的原因有炎症,结石,放/化疗后,细菌性/病毒性膀胱炎,药物作用,插管等等.最显著的变化在伞细胞.它的细胞核可变大增多,异型性增加, 但核/质比仅略微增加.正常核分裂看得见.核染色质变深变粗但分布仍然均匀. 核仁突显. 核膜变得不规则并增厚. 细胞质深染,可出现空泡. 在这些变化轻微时要与低度恶性尿路上皮癌鉴别. 一旦出现核仁突显和胞质空泡低度恶性尿路上皮癌可以排除. 需要进一步鉴别的就剩下反应性变化和高度恶性尿路上皮癌. 最好的例子是鉴别放/化疗引起的反应性上皮细胞变化和高度恶性尿路上皮癌复发. 两者都有非常戏剧化的异型性改变只是前者的核/质比仅略微增高.
2. 1. 4  未见癌细胞, 反应性/增生性尿路上皮细胞存在:  标本的细胞数随标本采集方式的不同而不同.  自然排出尿细胞数较少, 以单个细胞为主. 如出现细胞数增多但缺乏损伤, 结石, 炎症等相应病史时要引起注意. 但也不要仅凭这一点就下阳性诊断. 导尿管及膀胱镜术中采集的标本会见到较多的表层 “伞”细胞(umbrella cell), 上皮细胞团, 和假乳头样细胞团. 后者与癌的鉴别是公认比较困难的. 虽然尿路上皮细胞平时不大自然脱落但是非常容易被外力碰下来. 插管, 冲洗, 手术, 膀胱按摩, 甚至剧烈运动都可增加尿路上皮细胞脱落. 其中最麻烦的就是假乳头样上皮细胞团. 有时由于结石, 损伤, 溃疡或炎症这些假乳头还会出现异型性. 如多核,核大,核染色质变粗及核仁突显使其与癌的鉴别更为困难.  有助于鉴别的特征有癌乳头中细胞零乱拥挤,周边不规则,核轻微异型; 假乳头周边平滑还有一深染的胞质带(collar)围绕.  伞细胞在真假乳头中都会出现对鉴别无帮助.  在不能鉴别真假乳头时病史有很大帮助. 自然排出尿中出现乳头样上皮细胞团如没有相关良性病史作解释应怀疑为癌.
2. 1. 5  未见癌细胞, 结晶体(或其它对临床有用的发现)存在.

2. 2 不典型细胞: Urine Cytology-Atypical (UC-A)
由于细胞学诊断技术本身的局限性和诊断者经验的差异而不能明确诊断或不能在诊断者之间达成共识的情形是客观存在的. 另一方面在癌变的过程中也会有一个中间状态. 不承认这个中间状态非良即恶非黑即白是造成很多误诊的原因之一. 我们要向临床医生讲明这一点. 只有彼此之间的充分谅解才能促进信息的正常流通. 通常在这种情况下需要复查或进一步检查. 根据具体情况诊断者可在以下诊断规范中选择.
2. 2. 1  不典型尿路上皮细胞存在, 倾向于反应性变化. 建议复查:  这是上一组类似诊断的延伸. 不同的是在上一组中经过进一步观察可以排除恶性在这一组中则不能. 复查可能会有帮助。 有人观察三次送检阳性率的分布发现80%,的癌细胞出现在第一次, 15%出现在第二次, 剩下的出现在第三次。
2. 2. 2   不典型但严重退变的尿路上皮细胞存在. 建议复查:  细胞有异型性同时有明显细胞退变不能确定是由肿瘤引起或是炎症等良性因素造成. 轻微异型性要与低度癌鉴别. 显著异型性要与高度癌区分. 如膀胱镜检发现乳头状增生对诊断低度癌有帮助. 高度癌往往是扁平病变临床很难发现这就更增加了显著异型性反应性变化与高度恶性尿路上皮癌鉴别的难度.
2. 2. 3  不典型尿路上皮细胞存在, 不排除低度恶性癌细胞. 建议进一步检查: 常见于自然排出尿中有原因不明的细胞数增多和出现乳头样细胞团. 低度恶性尿路上皮癌细胞可以几乎没有异型性.  尿中乳头样细胞团也是可有可无.  所以在细胞数增加又无相关病史的情况下低度恶性癌细胞不能排除. 进一步检查在这里意味着复查或膀胱镜.


2. 3阳性: 癌细胞或可疑细胞存在Urine Cytology-Positive (UC-P)
膀胱的肿瘤中80-90%是尿路上皮癌(urothelial carcinoma)又称TCC(transitional cell carcinoma). 鳞癌约5%, 腺癌2%, 混合上皮性尿路上皮癌(同时有两种以上癌成分, 如尿路上皮癌加鳞癌或腺癌)5%, 小细胞癌1%, 肉瘤 <1%.  尿细胞学检查主要是针对尿路上皮癌(TCC).  尿路上皮癌又分乳头状TCC(占90%)和非乳头状TCC(<10%).  乳头状TCC分化好, 恶性度低, 易复发但很少浸润. 其细胞形态与正常细胞相仿. 乳头状TCC的尿细胞学诊断非常困难有时几乎是不可能. 但在膀胱镜下乳头状TCC要不被发现也几乎是不可能. 非乳头状TCC分化低, 恶性度高, 出现浸润早. 由于它不突出于粘膜表面膀胱镜检很难发现.  幸好尿细胞学对高度恶性的非乳头状TCC检出率高. 所以尿细胞学与膀胱镜互为补充. 对于尿细胞学来说, 它的长处是发现高度恶性癌细胞. 根据具体情况,诊断者可在以下诊断规范中选择.  
2. 3. 1 可疑癌细胞存在, 建议膀胱镜活检. Urine Cytology-Suspicious (UC-S): 这一诊断是在诊断者已基本断定是癌但还不能判断是低度还是高度恶性或由于其它种种原因不能作出阳性诊断. 这种情形在实践中并不少见. 由于尿细胞学检查本身是一初步筛选(screening test)性诊断工具并不要求一定要确诊，这样做对病人并没有不良后果. 如果膀胱镜检为阴性低度恶性尿路上皮癌的可能性大大降低但仍须密切随访.有一部分低度恶性尿路上皮癌可能不呈乳头样生长. 镜检阴性一般不能排除高度恶性尿路上皮癌.
2. 3. 2 低度恶性尿路上皮癌细胞存在.  建议膀胱镜活检证实: 低度恶性TCC包括WHO分类中的乳头状瘤, TCC I 和TCC II 的一部分.  如前所述在细胞形态上这类癌与正常细胞很难区分. 要想一个不漏必会错杀三千. 假阴性率的降低必然带来假阳性率的增高. 好在膀胱镜对乳头状TCC诊断不难. 有些诊断者乐于退一步选择上一组诊断也无可非议. 一般来说,看到带纤维血管核心的真乳头结构可以确认低度恶性尿路上皮癌. 没有乳头结构也不影响作出这一诊断只要看到有以下形态学特征: 细胞边缘不清,细胞质无空泡,细胞核增大,核膜不规则出现小缺口(notches)或皱折(creases), 核染色质仍然均匀分布, 核仁不突显.  其中细胞质无空泡(vacuolated)和核仁不突显是与反应性TCC鉴别的重要特征.   
2. 3. 3 尿路上皮癌细胞存在, 倾向于高度恶性. 建议膀胱镜活检证实: 一般说来低度恶性与高度恶性尿路上皮癌在细胞形态上有明显的不同. 但有时也会很困难. 特别是遇到WHO 中TCC II 的病例. 其中有一部分被归入低度恶性另一方面部分归入高度恶性. 膀胱镜有助于确认乳头状TCC但不能排除低度或高度恶性尿路上皮癌.  
2. 3. 4  高度恶性尿路上皮癌细胞存在. 建议膀胱镜活检证实: 高度恶性尿路上皮癌包括原位癌, TCC III, 和一部分TCC II. 因膀胱癌死亡的患者几乎全部出自这一类. 细胞有明显的异型性, 核/质比中度到重度增高, 细胞质空泡化, 极度核偏位到裸核, 核大, 核仁突显, 核膜增厚且极不规则, 核染色质分布不均出现局部空白区, 核分裂易见有的甚至出现异型核分裂. 总而言之恶性特征很明显. 一般诊断不会有问题. 诊断者之间的共识也不难达到. 尽管如此, 有时尿细胞学诊断的高度恶性尿路上皮癌膀胱镜却发现低度恶性尿路上皮癌. 反之反是. 前者的解释是低度癌可以有局部的高度恶性灶其脱落细胞被尿细胞学检测出. 后者的解释是高度癌的部分表面细胞可以分化成熟后脱落被误认为低度恶性. 因此建议膀胱镜活检证实是必要的.
2. 3. 5  鳞状上皮癌.  建议膀胱镜活检证实: 只有在看到纯鳞状上皮癌成分时可以作这一诊断. 但不能排除混合上皮性尿路上皮癌.
2. 3. 6 腺癌. 建议膀胱镜活检证实: 只有在看到纯腺上皮癌成分时可以作这一诊断. 但不能排除混合上皮性尿路上皮癌, 肾细胞癌和转移癌. 同时要注意与腺样膀胱炎等良性病变鉴别.

小结:
尿细胞学检查是诊断早期泌尿道肿瘤的重要工具. 中国膀胱癌的发病率根据世界卫生组织2003年的资料为十万分之六左右. 大大低于北美, 欧洲和澳洲的十万分之二十以上. 但中国人口的吸烟率高居不下是今后的一个隐忧. 在低发病率地区开展尿细胞学检查必须经过临床筛选找出其中的高危人群. 如长期吸烟者,化工企业员工, 血吸虫病患者. 不明原因的尿血,慢性尿路感染也都是尿细胞学检查的适应症. 国内同行在1170例血尿中找到癌细胞840例就是一个很好的证明.
尿路上皮癌在分类上几经周折仍然平息不了争议. 但一般认为可以简单地分为两类. 低度恶性尿路上皮癌和高度恶性尿路上皮癌.  前者包括乳头状瘤, TCC I 和部分 TCC II. 以乳头状生长为特征, 易复发, 不浸润, 不转移. 它的尿细胞学是对诊断者的一个挑战. 对策是千万不要勉强自己否则必定得不偿失. 切记膀胱镜在诊断低度恶性尿路上皮瘤上大大优于尿细胞学检查.  近来有用流式细胞术(FCM)等手段进行的尝试但不在本文讨论范围之内. 高度恶性尿路上皮细胞瘤包括原位癌, 浸润癌, TCC III 和部分地区TCC II. 以非乳头状生长及浸润性生长为特征. 易转移常导致病人死亡. 膀胱镜对它无能为力而尿细胞学检查效果显著. 如必须漏掉一个宁愿漏低度恶性癌千万不要漏掉高度恶性癌.  尿路上皮细胞癌的生物学行为与其细胞的异型程度相关联. 形恶者其行必恶. 形善者其行必善. 其中有一个重要的例外. 那就是表层细胞(伞细胞)形态不论多恶你都要视而不见, 因为表层细胞的反应性变化可以与高度恶性癌细胞无异.
最后要记住的是尿细胞学诊断不是一门严密的科学. 当其与膀胱镜和组织学结果进行对照时可能发现很多不吻合的地方. 至于这是尿细胞学的局限性还是膀胱镜/活检的失误就不得而知了. 下表出自Murphy的<<泌尿细胞病理学>>一书:

尿细胞学                                   组织学
阴性                     正常, 炎症,  PUNLMP, 乳头状瘤
不典型                  炎症, 不典型,  PUNLMP, 低度癌, 鳞癌
低度癌待排           PUNLMP, 低度癌, 不典型, 炎症
疑似高度癌           高度癌, 原位癌, 低度癌
阳性:低度癌          低度癌, 高度癌, 原位癌, 不典型, PUNLMP, 鳞癌
阳性:高度癌          高度癌, 原位癌, 低度癌, 鳞癌, 腺癌, 其它癌
阳性:鳞癌             鳞癌
阳性:腺癌             腺癌
PUNLMP是Papillary Urothelial Neoplasms of Low Malignant Potential 的缩写可译为具有低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤. 这是一个颇具争议的病变. 其恶性程度介于乳头状瘤和低度癌之间. 黑体字表示最常见的组织学诊断. 由上表可以看出尿细胞学和组织学不吻合是一个世界性的问题.  如果你有同样的经验大可不必过分沮丧.