尼古丁的药理学: 尼古丁是一种被广泛误解的化学物质的迷人作用

By Grant Churchill (牛津大学化学药理学教授)

基于误解、半真半假和神话，围绕尼古丁存在许多争议。吸烟对健康的主要影响是由于烟草燃烧过程中产生的尼古丁以外的化学物质，因此其他尼古丁输送方法可以减少烟草危害。例如，电子烟对健康的相对危害低，以至于电子烟是英国国家卫生服务体系认可的一种戒烟方法，并由政府根据当前最佳科学证据予以推广。

尼古丁被用作杀虫剂并且可能有毒，但正如 Paracelsus 所说的那样，剂量是毒药；任何化学物质都可能有毒，包括看似无害的水，或者可以在较低浓度下安全使用的毒性极强的物质。除了戒烟之外，尼古丁可能对阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症和肥胖症有真正的治疗作用。关于所有这些疾病的有趣证据已经发表，但研究规模较小，导致结果模棱两可。 需要进行更大规模的研究，但烟草业因过去的错误而被妖魔化正在玷污和阻碍科学家和医生获得资金和进行大型、确定性试验的能力。鉴于在 1960 年代被定为非法和诽谤的迷幻药正在复兴，以治疗抑郁症和创伤后应激障碍，希望尼古丁可以从吸食的烟草中分离出来，并根据证据使用或不使用。

在这篇文章中，我将描述尼古丁的药理学。我将引导您完成尼古丁的旅程，从它如何进入人体开始，通过与特定受体的相互作用解释它进入体内后的作用，最后，它是如何失活和离开的。 由于其化学性质，尼古丁可以以两种形式存在，具体取决于酸度，酸度控制其被吸收的能力，进而控制不同给药途径的递送效率。例如，某些形式的烟草必须吸入才能吸收尼古丁，例如香烟，而其他形式的烟草，例如雪茄和烟斗烟草，虽然不被吸入，但尼古丁仍会被吸收。 读者了解我写这篇文章的出发点可能会有用。我对药物的工作原理产生了专业兴趣，因为我在该领域进行研究和教学，发现尼古丁的药理学很吸引人，并将其传达给医学生。我也有个人兴趣，因为我的父母都吸烟并死于癌症。所以，我想知道如果 40 年前有电子烟，我的父母还活着吗？现在，我应该担心我成年的儿子吸电子烟吗？

路线和费率

我现在将更详细地描述尼古丁如何进入身体，然后进入大脑。这取决于给药途径和化学制剂（例如游离碱或尼古丁盐）之间的相互作用。关于给药途径，可以通过考虑障碍的数量和应用部位到大脑的距离来有直观和定性的理解。 吸入时，尼古丁的行程很短，几乎没有障碍，因为它会被含氧动脉血液吸收，并在 10 秒内从心脏到达大脑。

为了直观地了解路线和费率，可以考虑每个系统的生理作用。肺部的工作是吸收大量氧气并将其迅速输送到大脑，考虑到如果受到抑制，意识会在几十秒内消失，这一点的重要性就显而易见了。相比之下，胃肠道的工作是吸收食物以获取能量，这在氧气的速度下是不需要的。此外，肝脏的功能已经演变为保护我们免受饮食中摄入的多种多样且可能有害的化学物质的侵害，在这方面，药物只是另一种需要灭活和去除的非食物或非营养物质。 通过监测血液中的尼古丁并随时间绘制图表，可以更精确地定量研究尼古丁的摄取。这揭示了一个初始增加，一个峰值，然后逐渐减少，并且可以将数字表示为峰值处的时间和浓度以及曲线下的面积。命中来自峰值速度和最大浓度的组合，而渴望来自浓度低于临界活动阈值时。不同的给药途径显示出随时间变化的特征浓度，吸入的尼古丁在几分钟内显示出快速峰值，而贴剂递送的尼古丁显示缓慢增加，需要一个小时才能达到峰值。这对用户体验和减少烟草危害的尼古丁替代疗法的成功具有影响。由于相同的消除机制，所有给药途径的尼古丁浓度降低率相似：肝脏代谢和肾脏排泄到尿液中的组合。

跨越障碍

尼古丁作为盐或游离碱的化学配方对其吸收到体内有重大影响，因为只有后者才能进入。通过考虑形成两层的油醋沙拉油可以理解其化学基础在一层醋和仅溶解在醋中的食盐（NaCl）上。这表明分子可以是水性的或油性的，并且只能与它们自己的同类混合，正如油和水不混合的谚语所概括的那样。将其带回生物学，吸收尼古丁的障碍是细胞形成砖墙一样的层，将我们胃肠道的内容物与血液和器官的血液分开。细胞的屏障是其称为双层的表面膜，它是一个由内而外的肥皂泡，具有水性表面和油性内部形成屏障。亲水尼古丁盐不能穿过油性内部，而油性尼古丁游离碱很容易穿过。 尼古丁游离碱能够轻松穿过细胞膜的能力是尼古丁可以从含在嘴里的烟斗和雪茄烟雾中吸收而香烟烟雾必须吸入的机械解释。烟草的加工改变了化学成分和酸度，导致卷烟烤烟呈酸性，含有尼古丁盐，而风干烟丝呈碱性，含有尼古丁游离碱。为了更全面的解释，我们必须再次考虑化学如何与生物学相互作用。酸性烟草（尼古丁盐）产生的烟雾不那么刺耳和刺激，可以被深深地吸入肺部，肺部的大表面积（大约一个网球场那么大）弥补了盐不能穿过细胞膜的缺陷。

尼古丁总是以两种形式存在，酸度控制着盐与游离碱的相对量，香烟烟雾中游离碱的比例仅为十分之一，而烟斗烟雾中则为 50%。 生物可利用的尼古丁量与利用肺部大表面积吸入尼古丁的深度之间的权衡也可以解释电子烟中的尼古丁盐热潮。通过添加苯甲酸形成的尼古丁盐会带来“顺滑”的口感，从而能够深吸更高浓度的尼古丁。

尼古丁是如何工作的?

既然尼古丁已经存在于体内，我将描述它的作用以及它是如何发挥作用的。尼古丁会影响认知、身体机能和情绪。尼古丁对认知的影响与注意力和记忆力有关，它被认为是一种“工作”药物，而不是大多数社会认为的娱乐或“有趣”药物。尼古丁对身体功能的影响主要与心率和血压有关。尼古丁对情绪的影响是放松和欣快，可以说是它的两个主要影响，因为尼古丁刺激我们大脑中的奖赏通路，导致一个大脑区域通过释放神经递质多巴胺来刺激其他涉及情绪的区域。神经递质是化学信使，能够在称为神经元的脑细胞之间进行交流。通常，多巴胺会发出奖赏或奖赏预期信号——想想性、毒品和摇滚乐，以及如今的智能手机——这会带来愉悦感和依赖风险。尼古丁本身通过模仿参与学习、记忆和注意力的神经递质乙酰胆碱发挥作用，这与其上述的主观效应相吻合。

值得注意的是，尼古丁的所有不同作用都源于它作用于相同的药理学靶标：烟碱型乙酰胆碱受体。这种受体跨越细胞的表面膜并充当门控孔，允许钠等离子流过并触发从细胞一端扫到另一端的电压变化波。乙酰胆碱或尼古丁的结合会导致打开和开启信号——但如果长时间存在，毛孔堵塞的闸门就会关闭，这就是所谓的“脱敏”。

因此，尼古丁具有时间依赖性效应：在几分钟内，烟碱型乙酰胆碱受体打开并释放多巴胺，但在尼古丁存在的情况下数小时后，许多受体脱敏，多巴胺水平下降，需要更多的尼古丁来返回更高水平的多巴胺。在几周的时间里，神经元通过增加烟碱乙酰胆碱受体的数量来做出反应，但大多数都脱敏了，如果尼古丁不再存在，多巴胺水平就会下降，从而导致生理戒断和成瘾。分子水平上的成瘾与烟碱型乙酰胆碱受体的结构有关，它由五个圆柱形亚基并排成一圈形成孔隙。每个亚基都有一个希腊字母名称，在小鼠模型中，成瘾与 β 亚基的存在与否有关。



化学灭活

尼古丁的药理作用会随着时间的推移而逐渐消失，这不是由于上述脱敏机制，而是通过化学失活和排泄。血液中的尼古丁有一个半衰期，即给定浓度减少一半的时间，大约为两个小时。随着时间的推移，尼古丁会通过所有药物共有的过程下降，其中的基本原理是将药物从油性化合物转化为水性化合物。水是由氢和氧组成的，因此是水状的，因此将氧气引入尼古丁使其呈水状。

这种化学转化通过酶（一种分子机器）细胞色素 P450 在肝脏中发生，它形成主要代谢物可替宁。由于可替宁的半衰期约为一天，它可用于检查过去的尼古丁暴露情况，通常由健康保险公司使用。细胞色素 P450 是一个酶家族，不同的形式在将尼古丁转化为可替宁方面具有或多或少的活性；具体形式因人而异，某些形式在特定种族群体中更为常见。例如，活性较低的酶形式在黑人或亚裔血统的个体中更为普遍。可替宁或其代谢产物最终通过肾脏的作用从体内排出，并排泄到尿液中。同样，酸度对尼古丁的影响可以通过酸化尿液来增加不能被身体重新吸收的盐分，从而增加尼古丁的排泄。