植物雌激素与乳腺癌关系的研究进展
陈治 耿翠芝
乳腺癌的发生是一个多因素，多步骤的过程，目前有关乳腺癌的病因尚不
明确。流行病学研究表明，欧美国家乳腺癌的发病率和死亡率大约是亚洲国
家的四倍［１］
；同时发现，移居美国的亚裔第二代妇女乳腺癌发病率与第一代
有明显差异，已经上升至当地水平；说明生活环境对乳腺癌发病有重要影
响［２］
。对比饮食差异发现，亚洲国家人群在膳食上对豆类食物的摄入量达１０
～５０ｇ，明显高于欧美国家人群的１～３ｇ［３］
；Ｗｕ等［４］
发现成年人食用大豆能
减少绝经后女性乳腺癌的发生；在亚裔美国人中，食用豆腐能有效保护女性绝
经前和绝经后患乳腺癌风险。说明豆类食物的摄入多少可能是影响乳腺癌发
生的重要原因之一。这主要与豆类食物含有植物雌激素有关。
１ 植物雌激素种类及结构
植物雌激素（ｐｈｙｔｏｅｓｔｒｏｇｅｎ，ＰＥ）是存在于自然界多种植物中结构和生物
活性均类似于雌激素的一类的杂环多酚类化合物。豆类、蔬菜、水果和花生等
食品中均富含植物雌激素。１９３１年，人们首次从大豆中分离提取大豆异黄
酮；１９６２年，Ｓｅｔｃｈｅｌｌ等首先发现植物提取物表现出雌激素活性。从此，人们
一直认为植物雌激素只具有雌激素样作用。直到１９６６年 Ｆｏｌｋｍａｎ等发现，给
雌性大鼠皮下注射植物雌激素成分之一———金雀异黄素（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）能抑制雌
酮刺激子宫生长的作用，才发现植物雌激素亦有抗雌激素作用。
植物雌激素的基本结构和雌二醇（Ｅ２）相似，具有与雌激素受体（ＥＲ）结
合的羟基和酚环。，这些结构决定了植物雌激素的雌激素特性。而与雌二醇不
同的是，植物雌激素的羟基在酚环上的 ４，６，７结构使它更易于和雌激素受体
相结合，表现出较强的生物活性［５］
。根据分子结构的不同，植物雌激素分为４
类：异黄酮类（ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅｓ）；木质素类（ｌｉｇｎａｎｓ）；香豆雌酚类（ｃｏｕｍｅｓｔａｎｓ）和芪
类（ｓｔｉｌｂｅｎｅｓ）。其中异黄酮类又主要包括：金雀异黄（４?５?７?三羟素异黄酮
ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ，又称染料木黄酮），大豆黄酮（４?７?二羟异黄酮 ｄａｉｄｚｅｉｎ），生原禅宁 Ａ
（ｂｉｏｃｈａｎｉｎＡ）；木质素类包括：肠内脂（ｅｎｔｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、肠内二醇（ｅｎｔｅｒｏｄｉｏｌ）；
作者单位：１ ０７１０００保定，河北大学附属医院普外科；２ ０５００１１石家庄，河北医科大学附属第四医院外一科
中华乳腺病杂志（电子版）２００７年１月第１期试刊 ＣｈｉｎＪＢｒｅａｓｔＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｊａｎｕａｒｙ２００７，Ｎｏ?１类主要是白藜芦醇（３′，４′，５?三羟（基）芪，ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）。大豆中主要富含异
黄酮类，亚洲人饮食中植物雌激素的主要成分是异黄酮。
２ 植物雌激素的体内循环和生物学特性
膳食中的植物雌激素多以糖甙类形式存在于植物中，无生物活性。糖甙
经胃中的细菌或体外发酵水解脱掉葡萄糖基，分别形成糖苷配基黄豆苷原、染
料木黄酮和大豆黄素（６，７，４′三羟基异黄酮，ｇｌｙｃｉｔｅｉｎ），部分异黄酮则在胃中
酸解。经进一步代谢，异黄酮可转化为对乙基酚和活性更强的雌马酚
（ｅｑｕｏｌ）、去甲基安哥拉紫檀素（Ｏ?ｄｅｍｅｔｈｙｌａｎｇｏｌｅｓｉｎＯＤＭＡ）；木质素转化为肠
内脂（ｅｎｔｅｒｏｌａｃｔｏｎｅ）和肠二醇（ｅｎｔｅｒｏｄｉｏｌ），吸收后的植物雌激素代谢产物主要
经尿液和胆汁排泄，其中经胆汁排泄的代谢产物可进入肝肠循环，并通过肠内
菌菌的作用转变为非结合形式后部分重吸收，然后经肝脏转变为葡糖苷酸结
合物，随尿液排泄。木酚素和异黄酮可以分别在尿液、血浆、粪便、精液、胆汁、
唾液和乳汁中检测到。人体总的吸收率为１０％ ～４０％，主要的吸收部位是小
肠和结肠，分别为３０％和７０％。
植物雌激素具有多种生物学特性：① 雌激素受体介导双向调节作用。
通常情况下，低剂量植物雌激素与内源性雌激素竞争雌激素受体，从而表现为
抗雌激素作用；中剂量时产生一定的雌激素活性；高剂量时可活化因雌激素不
足而未能激活的雌激素受体，产生雌激素增强效应。如大豆异黄酮能刺激实
验动物子宫肥大，表现出雌激素作用［６］
。但当给予模型动物雌二醇时，大豆
异黄酮中的染料木素又会降低子宫对雌二醇的摄取，从而起到抗雌激素作
用［７］
。②心血管病防护作用。大豆异黄酮可作用于干细胞使 ＬＤＬ受体发生
正向调节，促进胆固醇的分解代谢和清除；抑制细胞酪氨酸激酶活性；抑制凝
血酶和血小板激活因子诱导的血小板聚集和 ＴＸＡ２释放，起抗动脉粥样硬化
的作用［８］
。③ 抗骨质疏松。在人体成骨细胞和破骨细胞内均有雌激素受体
存在，雌激素可促进成骨细胞生长，从而增强成骨过程。然而女性绝经后，雌
激素水平下降，导致骨质疏松的发生。大豆异黄酮可以阻断破骨细胞酸的分
泌，减少骨质消溶，以对抗骨质疏松的发生［９］
。④ 调节机体免疫。⑤ 抗肿瘤
作用。
３ 植物雌激素的抗肿瘤机制
研究表明，植物雌激素可以通过以下几条途径实现其抗肿瘤作用：①直接调
节作用。Ｍｏｕｓａｖｉ等［１０］
研究证实，三羟异黄酮可抑制癌细胞增殖，增加性激素
中华乳腺病杂志（电子版）２００７年１月第１期试刊 ＣｈｉｎＪＢｒｅａｓｔＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｊａｎｕａｒｙ２００７，Ｎｏ?１合球蛋白（ＳＨＢＧ）的合成，从而降低与性激素相关癌症的发生。② 抑制活
性蛋白激酶（ＰＴＫ）的生物活性。ＰＴＫ为多种生长因子受体，参与信号级联放
大并最终引起细胞分裂。研究发现，当生长因子与其结合后，即激活 ＰＴＫ，进
而诱发一系列细胞和细胞核反应，导致细胞分裂；反之，如果 ＰＴＫ活性受到抑
制，即可影响促有丝分裂信号的传导，从而抑制细胞的分裂。染料木黄酮是
体外 ＰＴＫ的强力抑制剂，可以通过抑制 ＰＴＫ活性而阻止细胞的级联反应，以
发挥抗癌作用。③抗氧化作用。Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｕ等［１１］
报告，染料木黄酮和大豆
苷元均能明显抑制 Ｆｅ
２＋?ＡＯＰ?ＮＡＤＰＨ系统引发的大鼠肝微粒体脂过氧化的
形成、以及黄嘌吟／黄嘌呤氧化酶系统引发的 Ｏ２－的产生。另外，染料木黄酮
尚能直接抑制８?羟基?２?脱氧鸟苷（８?ＯｈｄＧ）的生成，保护 ＤＮＡ分子免受氧化
攻击。④诱导癌细胞凋亡。有学者观察了不同浓度的大豆异黄酮对体外培养
细胞周期的干扰作用，发现低浓度可使细胞周期阻滞在 Ｇ１、Ｇ２、Ｇ２／Ｍ或 Ｓ
期，而高浓度时则呈现细胞毒性作用，促进细胞凋亡［１２］
。⑤ 抑制新生血管形
成。Ｚｈｏｕ等［１３］
实验结果显示，染料木黄酮抑制新生血管的生成，有可能抑制
微小转移灶的生长。
４ 植物雌激素与乳腺癌关系的研究进展
４?１ 流行病学调查
Ｐｅｅｔｅｒｓ等［１４］
通过对比植物雌激素代谢产物含量和乳腺癌的关系，间接发
现，植物雌激素摄入量的增高可以降低乳腺癌发生的危险性。他发现，饮食中
植物雌激素摄入较高的亚洲妇女血浆雌二醇的含量仅是白种人的４０％。Ｌｉｎ?
ｓｅｉｓｅｎ等［１５］
对德国９４４例绝经前病例的对照研究发现，黄酮类植物雌激素可
以降低ＥＲ阳性、绝经前妇女罹患乳腺癌的风险。Ｌｕ等［１６］
予以健康妇女３－６
个月饮食干预的研究表明，每天消耗１５４ｍｇ大豆异黄酮可明显降低绝经前的
妇女血浆雌孕激素水平。Ｋｕｍａｒ［１７］
通过更长时间的试验得出了相似的结论，
即：连续３个月、每天消耗４０ｍｇ异黄酮可以明显降低血浆雌孕激素的水平。
Ｔｏｕｉｌｌａｕｄ等［１８］
调查了１２４名绝经前乳腺癌患者，发现低植物雌激素摄入量患
者的 ＥＲ阴性率高于 ＥＲ阳性者３倍；认为，植物雌激素不仅可以降低体内雌
激素水平，还可以调节 ＥＲ状况。上述调查说明，饮食中增加豆类食物的摄入
量可以提高妇女血浆植物雌激素水平，抑制雌、孕激素浓度，改变雌激素受体
状态，以减小内源性激素对乳腺组织的刺激，进而降低乳腺癌发生的危险。
然而，近期个别流行病学资料表明富含大豆食物并不降低乳腺癌发病风
险：Ｍａｓｋａｒｉｎｅｃ等［１９］
给予３４名绝经前妇女大豆１００ｍｇ／ｄ、持续１年，没有发现
中华乳腺病杂志（电子版）２００７年１月第１期试刊 ＣｈｉｎＪＢｒｅａｓｔＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｊａｎｕａｒｙ２００７，Ｎｏ?１对月经周期和血浆类固醇激素水平有影响。ＭｃＭｉｃｈａｅｌ?Ｐｈｉｌｉｐｓ等［２０］
予以
４８名绝经前妇女摄入大豆异黄酮４５ｍｇ／ｄ、持续１４ｄ，发现实验组妇女乳腺上
皮细胞明显增生。但是，Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ等［２１］
的另一项较大样本试验没有类似发
现。Ｋｅｙ［２２］
对３５０００名饮食中增加大豆摄入量的成年妇女前瞻性研究表明，
其不改变乳腺癌的发病率。
４?２ 植物雌激素抑制乳腺癌发生的机制
研究提示，其抑制作用可以通过３种可行机制实现。首先，植物雌激素促
进乳腺腺泡成熟。Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｕ［２３］
用食用亚麻子提取物给大鼠灌胃，发现其乳
腺小叶发育较对照组成熟。体外细胞培养试验也证明，金雀异黄素可诱导细
胞表达酪蛋白、脂滴和细胞间粘附分子?１，促进乳腺细胞发育成熟。其次，植
物雌激素通过参与靶组织雌激素的代谢调节，调整机体类固醇激素的水平，促
使乳腺细胞的成熟发育和程序性凋亡，防止肿瘤的发生［２４］
。再者，Ｐｏｔｔｅｒ［２５］
用
气／液相色谱分析的方法发现，白藜芦醇可以通过细胞色素 Ｐ４５０酶（芳香化
酶 ＣＹＰ１Ｂ１）的作用，转变为具有抗癌作用的产物—Ｐｉｃｅａｔａｎｎｏｌ，从而抑制乳腺
癌的发生。Ｇｒｕｂｅ等［２６］也证实了这一点。Ｌｅ等［２７］的定量研究发现，１～１０
μｍｏｌ／Ｌ异黄酮可抑制 ５０％的 ３β?羟基类固醇脱氢酶活性。绝经前妇女摄入
１１３～２０２ｍｇ／ｄ大豆异黄酮可以提高 ４０％雌激素代谢产物水平［２８］
。表明异
黄酮通过减少内源性雌激素合成、加快其代谢两方面来降低内源雌激素水平，
进而干扰乳腺癌的发生。
４?３ 植物雌激素与乳腺癌关系的动物实验研究
Ｂａｎｅｒｊｅｅ等［２９］
在 ＤＭＢＡ诱导的大鼠乳腺癌动物模型中，给予幼鼠一定量
的植物雌激素，结果显示，实验组发病率明显低于对照组（４５％ ｖｓ７５％），潜伏
期延长３周左右；Ｇａｌｌｏ等［３０］
有类似研究：肿瘤大小无差别，但侵袭能力较对
照组明显减低。Ｓａｎｔｅｌｌ等［３１］
发现２０μｍｏｌ／Ｌ金雀异黄素对 ＭＤ?ＭＢ?２３１乳腺
癌细胞系的抑制率达５０％。予以裸鼠浓度为０?０７５％的金雀异黄素饲料（７５０
μｇ／ｇ）连续饲喂３ｄ，使其血浆浓度达 １μｍｏｌ／Ｌ，对裸鼠肿瘤的形成无抑制作
用。将饲料中金雀异黄素增加至 ０?６％（即 ６０００μｇ／ｇ），裸鼠血浆浓度最高
仅达到７μｍｏｌ／Ｌ，同体外试验中有效抑制肿瘤生长所需浓度有较大差距。因
此，作者认为通过膳食使金雀异黄素达到抑制肿瘤细胞生长浓度的可能性较
小。
Ｌａｍａｒｔｉｎｉｅｒｅ实验室发现，大鼠出生后 ２、４、６ｄ注射药理剂量的金雀异黄
素或在出生后１６、１８和２０ｄ饲喂２５ｍｇ／ｋｇ金雀异黄素均能使ＤＭＢＡ诱导的乳
中华乳腺病杂志（电子版）２００７年１月第１期试刊 ＣｈｉｎＪＢｒｅａｓｔＤｉｓ（ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＶｅｒｓｉｏｎ），Ｊａｎｕａｒｙ２００７，Ｎｏ?１癌发生率降低５０％［３２－３３］
。Ｈｉｌａｋｉｖｉ?Ｃｌａｒｋｅ等［３４］
也发现，大鼠出生后 ７～２０
ｄ之间应用金雀异黄素１ｍｇ／ｋｇ能减少 ＤＭＢＡ诱导性乳腺癌的发生，且组织
病理学显示实验组恶变率为４０％，对照组为１００％。提示，大鼠幼年时期接受
植物雌激素可以有效抑制乳腺癌的发生。
４?４ 植物雌激素对内分泌治疗的影响
已经确证，抗雌激素药物—三苯氧胺（ＴＡＭ）可以有效地改善雌激素受体
阳性乳腺癌患者的临床治疗效果。但其副作用，包括：绝经、潮热、关节痛、睡
眠障碍和精神抑郁等，是内分泌治疗中不可忽视的症状。虽然这些症状可以
通过激素替代疗法（ｈｏｒｍｏｎｅｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｔｈｅｒａｐｙ，ＨＲＴ）得到缓解，但是大多数
学者认为，长时间的应用外源性雌激素可以增加乳腺癌复发危险［３５］
。也有作
者认为，植物雌激素可以作为一种替代药物减轻三苯氧胺的副作用、同时不提
高复发危险［３６］
。
Ｊｕ等［３７］
研究显示，同时给与裸鼠 ＴＡＭ和金雀异黄素，其肿瘤生长速度明
显加快，ｐＳ２和ｃｙｃｌｉｎＤ１表达增高。表明，植物雌激素可以减弱三苯氧胺对激
素依赖性乳腺癌细胞的抑制作用，Ｓｃｈｗａｒｔｚ等［３８］
也得出了同样的结论：生理浓
度的金雀异黄素有对抗４?抗羟基米酚对 ＥＲ的作用，促进 ＥＲα和受体相关蛋
白（ＳＲＣ）结合。Ｔａｎｏｓ等［３９］
的细胞培养试验得到了相反的结论，证明三苯氧
胺和金雀异黄素的具有协同抗肿瘤的作用。
５ 小结
综上所述，尽管植物雌激素对乳腺癌发生的作用还没有定论，但是多数的
动物试验倾向于抑制肿瘤发生、延长潜伏期、减小肿瘤体积，降低癌细胞转移
能力。另外，植物雌激素尚可以作为激素替代治疗的另一种选择减轻妇女绝
经期综合征。
【关键词】 植物雌激素；大豆异黄酮；癌变机制；替代疗法；乳腺癌
【中图法分类号】 Ｒ７３７?９ 【文献标识码】 Ａ
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ｔｈｅｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｎｏｒｍａｌｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔ［Ｊ］．ＡｍＪＣｌｉｎＮｕｔｒ，１９９８，Ｓｕｐｐｌ：１４３１Ｓ－１４３６Ｓ．
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ｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｒｅａｓｔ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，１９９９，８４：４０１７－４０２４．
［２２］ＫｅｙＴＪ，ＳｈａｒｐＧＢ，ＡｐｐｌｅｂｙＰＮ，ｅｔａｌ．Ｓｏｙａｆｏｏｄｓａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｒｉｓｋ：ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｉｎＨｉｒｏｓｈｉｍａａｎｄＮａｇａ?
ｓａｋｉ，Ｊａｐａｎ［Ｊ］．ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，１９９９，８１：１２４８－１２５６．
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（收稿日期：２００６?１０?２５）
（本文编辑：范林军）
