科学篇之五(第2节): 靶向HER2的抗癌药物

表皮生长因子受体家族（epidermal growth factor receptor family, ErbB family）包括erbB1（EGFR，HER1），erbB2（又称HER2），erbB3（HER3）和erbB4（HER4）四个家族成员， 这些受体均位于细胞膜表面, 具有相似的结构: 一个与配体结合的胞外区、一个单跨膜α螺旋跨膜区和一个由胞内近膜区、酪氨酸激酶催化结构域及富含酪氨酸起调节作用的C端尾部区域组成胞内区。HER2受体通过与其他ERBB家族受体形成同源或异源二聚体而被激活，尤其与EGFR的异二聚体最稳定，因此，能够导致EGFR信号传导增强，促进肿瘤细胞不断分化、增殖和转移。

 

HER2过表达的评估一般使用IHC技术，根据样品染色程度的不同，可以分别打分为0、1+、2+、3+ (见下图)。

HER2的致癌性激活可由HER2蛋白过表达、基因扩增或基因突变引起，在多种恶性肿瘤中发生。约20%的乳腺癌中观察到 HER2 过表达，约22.1%的胃癌为HER2过表达，HER2过表达在胃食管结合部腺癌（32.2%）中比胃癌（21.4%）更常见，在肠型肿瘤（31.8%）中比弥漫型肿瘤（6.1%）更常见。大多数 BTC（54.3%）为HER2阳性（IHC 评分 ≥ 1+），10.9% 的 BTC HER2 IHC评分为3+。约 5%~15% 的 BTC 存在 ERBB2 扩增，并且多见于胆囊癌。已知 CRC 患者中 HER2 过表达的频率约为 5%， ERBB2 扩增的频率约为 5.8%。

2–20%的NSCLC中发现 HER2 蛋白过表达。2%~4% 的 NSCLC 中存在 HER2 突变，最常见的突变是 HER2 外显子 20 插入（48%）。未接受过 EGFR TKI 治疗的 NSCLC 中 HER2 扩增约占 3%，EGFR TKI 获得性耐药的患者中出现HER2扩增的约占 10%。在NSCLC中，HER2基因突变的患者生存期较一般患者短，这可能是由于此类患者对化疗药物不太敏感。

乳腺癌可以分为三个主要的亚型，即HR+/HER2-乳腺癌（占所有乳腺癌的70%）、HER2+乳腺癌（占所有乳腺癌的15-20%）和三阴乳腺癌（占所有乳腺癌的15%）。HER2是一个重要的肿瘤靶点，尤其是HER2+乳腺癌的靶向治疗。

目前靶向HER2治疗的药物获批的超过15种。其中，Roche(罗氏制药)的曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向药物；GSK/诺华的拉帕替尼是全球第一个获批上市的HER2小分子靶向抑制剂药物；罗氏制药的恩美曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向ADC药物。

HER2小分子靶向抑制剂药物: 

拉帕替尼（Lapatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制HER2和表皮生长因子受体（EGFR）的激酶活性来阻断癌细胞的生长信号传导。

尼拉西尼布（Neratinib）是新一代的HER2和EGFR双重酪氨酸激酶抑制剂，具有更强的抑制作用。

阿比替尼（Afatinib）也是一种HER2和EGFR双重酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗HER2阳性乳腺癌以及其他类型的实体瘤。

尼雷利普（Neratinib）也是一种小分子抑制剂，用于治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌。

靶向HER2的抗体药物:

曲妥珠单抗(Trastuzumab): 是一种单克隆抗体，与HER2受体结合，阻止其促进肿瘤生长和扩散的信号传导。

帕妥珠单抗（Pertuzumab）：也是一种抗HER2的单克隆抗体。与曲妥珠单抗结合使用，可以增强其疗效。

靶向HER2的抗体偶联药物:

恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine，简称T-DM1，商品名Kadcyla)以DM1为有效载荷，通过含有N-琥珀酰亚胺基-4-（N-马来酰亚胺甲基）环己烷-1-羧酸盐（SMCC）的不可切割的连接子与曲妥珠单抗的赖氨酸残基偶联。2019 年获FDA 批准用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

德喜曲妥珠单抗(Trastuzumab deruxtecan，简称T-DXd，商品名Enhertu)是Trastuzumab+伊立替康类化疗药物的偶联药物。Enhertu在血液中非常稳定，能够在体内有效地将DXd输送到异质性肿瘤中，显示出很高的治疗效果。Enhertu 的出现颠覆了乳腺癌患者的治疗方式，其中一项研究结果（DESTINY-Breast04）表明Enhertu使HER2低表达（IHC <3+）的转移性乳腺癌患者Progress Free Survice (PFS)几乎翻了一倍，开启了“HER2低表达”乳腺癌的精准治疗时代。Enhertu已在全球至少5项以上肿瘤适应证，包括HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、HER2低表达乳腺癌和非小细胞肺癌。多项临床结果都表明Enhertu比Kadcyla疗效好。