免疫细胞和炎症细胞实际上可以破坏肿瘤

虽然炎症似乎在很大程度上是一种促肿瘤现象，但某些炎症可以具有抗肿瘤作用，这意味着免疫细胞和炎症细胞实际上可以破坏肿瘤。 T 细胞和巨噬细胞通过手术去除异常细胞，并且可以对它们进行训练以增强其抗癌特性。 例如，皮肤病牛皮癣通常表现为强烈的炎症，但不会增加患癌症的风险。 这种炎症以促进巨噬细胞抗肿瘤作用的方式动员巨噬细胞。

威廉·科利 (Willam Coley) 在 19 世纪末注意到，先天免疫系统能够激活“良好的炎症”来预防癌症。 他是一名治疗肉瘤的外科医生，肉瘤是一种快速生长且致命的骨肿瘤。 他观察到，那些因肿瘤部位链球菌引起的术后严重伤口感染的人，肿瘤会自发且持续消退。 所以他给其他一些肉瘤患者注射了链球菌，看看这对肿瘤有何影响。 他所治疗的癌症确实有所消退，但感染最终导致了患者死亡。 后来，他将热灭活的化脓性链球菌和粘质沙雷氏菌混合成浆液，创造出一种混合物，他称之为科利毒素(Coley's Toxin)。 这次的配方没有杀死任何人。 根据他的病例报告，它非常有效果。

尽管取得了成功，科利并没有严格精确他的配方，而且他的记录保存也杂乱无章，这使得他的发现很难推广到其他的治疗环境。 也许最重要的是，当人们利用最近发现的石油来开发药物时，科利毒素很难获得青睐。 二十世纪之交，美国高达 95% 的炼油业都由 J. D. 洛克菲勒控制。 洛克菲勒家族慷慨地资助那些利用石化产品开发药物作为癌症治疗灵丹妙药的科学家，从而塑造了医学研究的道路。 该医疗机构嘲笑Coley在微生物提取物方面的研究缺乏临床证据。 但一些坚持真理的科学家仍然相信，可以刺激或增强免疫系统从而导致肿瘤消退。 1962 年，一项对科利毒素的临床研究发现，93 名患者中有 20 名出现了显着的反应。 由他的女儿海伦·科利·诺茨 (Helen Coley Nauts) 编写的科利工作的后续报告也显示了这种混合物很有效。 在他治疗过的 1000 名患者中，有 500 名患者的肿瘤完全消退。

最近，根据 Coley 发现的的原则，牛分枝杆菌卡介苗 (BCG) 已成为治疗浅表性膀胱癌的中流砥柱。 事实上，它是癌症免疫疗法最有效的例子之一。 将卡介苗引入膀胱会引发“良好的炎症”，动员人体自身的 T 细胞、巨噬细胞及其细胞因子来对抗癌症。 卡介苗不仅能刺激癌细胞的免疫破坏，还能将癌细胞的记忆留在 T 细胞中，从而抑制复发。 对于更晚期的病例，卡介苗可以延缓转移的进展并提高生存率。 免疫疗法的另一个例子是使用 IL-2，这是一种细胞因子，可以在患有转移性黑色素瘤（一种致命的皮肤癌）的特定亚群患者中扩大某些 T 细胞群。 患有以前被视为无法治愈的疾病的人的寿命增加了。

有趣的是，一些急性感染似乎可以降低患癌症的风险并增加癌症消退的几率。 儿童腮腺炎(Childhood mumps)与卵巢癌发病率较低有关，目前可用的麻疹(measles)和腮腺炎疫苗可以增强免疫系统对癌细胞的反应。 麻疹病毒具有抗癌特性，可以更好地为已经接种疫苗的人提供服务。 众所周知，婴儿疾病，例如一岁之前的感冒，可以通过启动免疫系统来预防急性淋巴细胞白血病，从而防止这种癌症在儿童后期形成。

这种启动可能解释了为什么非洲黑人的幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染率很高，但胃癌的发病率却很低，而美国黑人的幽门螺杆菌感染率和胃癌发病率都很高。” 北半球国家。细菌、病毒和寄生虫似乎可以通过一种预防癌症的方式调节免疫力，即使面对已知会导致癌症的细菌。哥伦比亚太平洋沿岸的非洲人后裔的癌症发病率也很高 幽门螺杆菌和胃癌发病率低。蠕虫和其他寄生虫在那里很常见，可能有助于这种免疫启动。

也就是说，正如魏尔啸(Virchow)所知，生活在病毒环境下很重要。 许多美国黑人的症状都受到了微生物的破坏，并且包含许多慢性炎症的系统性诱因：黑人前辈历史上的创伤、警察杀戮造成的创伤、日常歧视行为、债务以及水和空气污染。 所有这些经历都会使身体失去体内平衡，加在一起，它们会导致身体的警报系统不停地响起。 面对这种损害，免疫系统会努力重新平衡，就像一个舞者失足并试图再次找到重心一样。 社会压迫给美国黑人的身体带来了先决条件，因此当他们遇到幽门螺杆菌时，他们患胃癌的可能性就大大增加。

在医疗机构嘲笑科利的工作一百年后，免疫治疗领域现在拥有一些癌症治疗领域最有前途的进展。 和她的父亲一样，海伦·科利·诺茨也是此类研究的大力倡导者。 她也被该领域专家瞧不起，例如斯隆-凯特琳研究所(Sloan-Kettering Institute)（现为纪念斯隆凯特琳癌症中心）的第一任所长科尼利厄斯·“达斯蒂”·罗兹(Cornelius "Dusty" Rhoads)。 罗兹因一封被泄露的私人信件而臭名昭著，他在信中写到将癌症移植到波多黎各患者体内，以消灭他们。

丑闻并没有减缓他的职业生涯。 洛克菲勒基金会慷慨地资助了他，更具体地说，它的舆论顾问艾维·李(Ivy Lee)也为他提供了支持。 自 1914 年勒德洛大屠杀(Ludlow massacre)以来，李一直在为家族处理媒体危机，当时洛克菲勒旗下一座矿山爆发的劳工骚乱导致 24 人（包括儿童）死亡。 她设法获得了有关罗兹信的文章的预印本，并更改了语言，使其听起来像是他的种族主义只是“一个笑话”。 罗兹登上《时代》杂志 1949 年 6 月 27 日的封面，标题为“癌症斗士”，成为传统化疗的最大支持者。 他赞成重新利用芥子气(mustard gas)，从一种从石油中提取的化学武器，改为医生注入病人血液中的东西。”梅奇尼科夫(Metchnikoff)将免疫系统视为一种战争机器的观点经久不衰：杀戮比治愈更容易概念化。 Nauts 被父亲的发现所说服，于 1953 年成立了癌症研究所，继续支持免疫疗法的前沿研究。

这一领域的进步取得了二十年前闻所未闻的共同成果。 一名患有转移性黑色素瘤的男性在诊断后十年内没有任何疾病。 患有肾细胞癌的女性的肿瘤在治疗停止后消失。 当许多目前处于职业生涯中期的医生接受培训时，这听起来很难以令人相信，但现在却成为癌症治疗药物开发中最有前途的领域之一。 与化学疗法不同的是，化学疗法针对肿瘤采用寻找并消灭的方法，而免疫疗法则针对免疫系统的不同点，释放其消除癌细胞的能力。 我们现在知道，免疫系统的安排可能会受到阻碍，也可能会得到支持。 当我们支持这些过程时，通过停止引起炎症的持续损伤并增强这种固有的治愈能力，我们就可以让治疗过程以最有效的方式进行。

 

检查点抑制剂(Checkpoint inhibitors)是最先上市、最有效的免疫治疗药物之一。 他们专注于阻碍 T 细胞激活和增殖的特定分子位点。 在没有恶性肿瘤的情况下，这些抑制剂会产生免疫耐受并预防自身免疫。 当它们受到抑制时，细胞毒性 T 细胞和自然杀伤细胞可以自由地释放对癌症产生治疗效果。 检查点抑制剂现在延长了转移性黑色素瘤患者的生存期，超过了之前的标准治疗。 这些药物的临床试验表明，不同种类的癌症具有显着的肿瘤消退作用。

 

虽然这些药物前景广阔，但也有一个问题。 增强免疫系统的消除癌症功能与许多附带损害有关——你猜对了——炎症：小肠结肠炎(enterocolitis)、肝炎(hepatitis)、肺炎(pneumonitis)、心肌炎( myocarditis)、皮炎(dermatitis)和自身免疫性肾损伤(autoimmune kidney damage)等等。” ，垂体(pituitary)、甲状腺(thyroid)和肾上腺(adrenal glands)的炎症需要终生激素替代。在极少数情况下，大脑会发生炎症，这被证明是致命的。随着研究的进展和治疗变得更有针对性，这些副作用得到了更好的控制，但 这些药物的本质是释放与驱动自身免疫的 T 细胞相同的功能。

另一个问题是，针对晚期黑色素瘤最有效的检查点抑制剂疗法的治疗费用实际上是黄金重量的四千倍：每位患者大约 295,566 美元。 美国每年有 589,430 名患者死于转移性黑色素瘤，因此治疗费用将达到 173,881,850,000 美元。 即使调整了剂量和时间表，这些药物仍然非常昂贵，每位患者每个标准疗程的费用高达 100 万美元。

现代化学有望消除癌症，但工业化学也会导致癌症。 我们所说的“发达国家”的癌症发病率是较贫穷国家的 2.5 倍。 在中国、北美和欧洲，癌症发病率是世界上最高的，这种疾病是30至69岁人群的首要死因。 随着贫穷国家推动所谓的经济发展，即使在控制检测改进和突变老化等因素的情况下，它们的癌症发病率也在上升。 印度的癌症列车将生病的农民从旁遮普邦的田野运送到邻近拉贾斯坦邦的癌症医院，这是这场灾难的一个标志。 20 世纪 60 年代的农业绿色革命带来了农作物产量的增加，也带来了大量的合成农药和化肥，这些农药和化肥渗入地表以下，污染了村庄水井水泵抽出的水。 那些距离地面最近的工作人员最容易受到这些化学物质的致癌作用。

洛伦佐·伊达尔戈 (Lorenzo Hidalgo) 三十六岁时，被诊断出患有医生所见过的最具侵袭性的结肠癌之一。 他是无证移民的孩子，在一个农场工人社区出生和长大，他的父亲在田里干活，母亲抚养孩子。 十年来，伊达尔戈一直担任园丁，并经常使用除草剂农达来抑制地面杂草。

他身体健康，是一名活跃的跑步者，之前没有任何疾病史，当他的腹股沟和背部出现异常的疼痛时，他知道出了问题。 CT 扫描显示他的结肠中有肿块，肝脏、骨骼和肺部也有肿块。 活组织检查显示，一种快速增殖的结肠癌已扩散至他的全身。 在他生命的最后几周，结肠中的肿块严重出血，他开始依赖输血，无法离开医院，以免失血。 最终输血无法跟上出血的速度，伊达尔戈在第一次感到疼痛后四个月就去世了

 

 

 

 

FIGHTING FIRE WITH FIRE

 

While inflammation appears to be a largely pro-tumor phenomenon, certain kinds can have an antitumor effect, meaning that immune and inflammatory cells can actually destroy tumors. T cells and macrophages surgery and get rid of aberrant cells, and they can be trained to enhance their cancer-fighting properties. The skin condition psoriasis, for example, often features intense inflammation but presents no increased risk of cancer. This inflammation mobilizes macrophages in a way that promotes their antitumor actions.

“Good inflammation” activated by the innate immune system to protect against cancer was something that Willam Coley noticed in the late nineteenth century.  He was a surgeon treating sarcoma, a fast-growing and fatal bone tumor. He observed that people who developed severe postoperative wound infections caused by the bacterium Streptococcus at the tumor site had spontaneous and sustained tumor regression. So he 

injected a few of his other sarcoma patients with Streptococcus, to see how that might impact the tumor. The can-cers he was treating did regress, but the infection ended up killing the patients. Later he mixed a slurry of heat-killed bacteria Streptococ-cus pyogenes and Serratia marcescens, creating a concoction he called Coley's Toxin.  This time the formulation didn't kill anyone. And according to his case reports, it promoted tumor regression.  

In spite of this reported success, Coley did not standardize his formula, and his record keeping was disorganized, making it hard to generalize his findings to other treatment settings. Perhaps most important, Coley's Toxin struggled to find favor at a time when pharmaceuticals were being developed from recently discovered petroleum. At the turn of the twentieth century, up to 95 percent of all oil refining in the United States was controlled by J. D. Rockefeller. The Rockefellers shaped the path of medical research by generously funding scientists who were developing drugs from petrochemicals as the magic bullet for cancer treatment. The medical institution derided Coley's work with microbial extracts as lacking clinical evidence. But some diehards remained convinced that the immune system could be stimulated or enhanced to cause tumor regression. In 1962 a clinical study of Coley's Toxin found a dramatic response in twenty of ninety-three patients.  A follow-up report on Coley's work, compiled by his daughter, Helen Coley Nauts, also showed the concoction's effectiveness. Of the thousand patients he had treated, five hundred had complete regression of the tumor.  

More recently, on the principles Coley followed, Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin (BCG) has become the mainstay of treating superficial bladder cancer. In fact, it is one of the most effective examples of cancer immunotherapy. BCG introduced into the bladder induces "good inflammation," mobilizing the body's own T cells and macrophages and their cytokines to fight the cancer.  Not only does BCG stimulate the immune destruction of cancer cells, but it leaves their memory in T cells, suppressing recurrence. For more advanced cases, BCG delays progression to metastasis and improves survival rates.  Another example of immunotherapy is the use of IL-2, a cytokine that expands certain T cell populations in a specific subset of patients with metastatic melanoma, a deadly skin cancer. Lifespans increased for people with what was formerly seen as an untreatable disease.