[新华社] 青蒿素虽有活性但水溶性吸收性差难以制剂。后来成药的是经过化学改造的衍生物注射剂

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创新药物蒿甲醚的研究

2009年09月23日 10:24:27 　来源：新华网

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作者：中国科学院上海药物研究所离休干部张淑改

疟疾自古是人类一大疾病。七十年代前疟疾仍然肆虐我国广大地区。二战时西方发明的抗疟药氯喹在六十年代初就因疟原虫对它产生抗性，开始失效，而且这种抗性很快蔓延亚、非、拉各洲广大疟区。每年有三千万左右的疟疾病人缺乏治疗药物，其中一、二百万人死亡。越战期间，疟疾是战斗在热带雨林中的越南战士减员的主要原因。胡志明主席访华时，特向毛主席提出，要求中国帮助解决这一难题。一九六七年五月二十三日经周恩来总理批示，迅即由卫生部、总后勤部、化工部、国防科委、国家科委及中国科学院组成“五二三领导组”，在全国组织科研力量开展研究。我所也立即在植物化学、化学合成及药理三个研究室抽调人力组成五二三任务组，进行植物提取及化合物合成，并建立鼠疟模型。研究中曾发现了一些有效的化合物，如仙鹤草酚、常咯啉等。

1972年中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所及云南省药物研究所等单位根据我国古代医药书籍记载，先后从中草药青蒿中分离到抗疟有效成分“青蒿素”（Qinghaosu或Artemisinin），经临床试用证明对恶性疟疾有效（包括抗氯喹的恶性疟）。这是十分令人振奋的进展，五二三领导组立即组织各方力量协作研究。1974年由中国科学院有机化学研究所与中医研究院中药研究所进行青蒿素化学结构的测定。证明它是含有过氧基团的倍半萜内酯化合物，结构十分新颖。1976年中国科学院生物物理研究所用X射线衍射法测定了青蒿素的晶体结构。

蒿甲醚（Artemether）的研究

青蒿素在胃肠道中不易吸收，生物利用度低，复发率高。此外，它在水及油中的溶解度均小，难以制成适当剂型。1976年全国五二三领导组向我所下达任务，要求改变青蒿素的化学结构，寻找疗效更好，复发率低，易于制成适当剂型的抗疟药物。在我所五二三任务组内，由植化室对青蒿素的化学结构进行较剧烈的改造，合成室进行结构小改造，制备的化合物由药理室在鼠疟模型上进行抗疟活性试验。植化室原希望通过一系列化学反应发现有效化学基团，但实验证明将分子结构进行剧烈的改变后即失去疗效。植化室研究人员还进行了青蒿素体内代谢转化的研究，希望发现有效结构的线索。但证明口服吸收不好，多以原型药排出体外。青蒿素在人体内代谢后的转化物均无抗疟活性，代谢转化物失去过氧基是失活化过程。合成室研究人员注意到青蒿素分子内的过氧基团，它会起什么作用？他们用鈀碳氢化还原制成脱氧青蒿素，用锂铝氢还原制成二氢青蒿素，发现缺少了过氧基团也就失去了抗疟活性。以后他们又合成了一些简单的过氧化合物，但抗疟效果很低，表明青蒿素母核也是不能忽略的。二氢青蒿素的抗疟效果是青蒿素的二倍，但它的溶解性能没有改善。为此合成室研究人员设计和合成了二氢青蒿素的醚类、羧酸酯类及碳酸酯类三类衍生物。经抗鼠疟试验证明，多数衍生物的抗疟活性超过了青蒿素，如醚类中的甲醚衍生物（SM 224）活性是青蒿素的6倍，乙醚衍生物是3倍；而羧酸酯和碳酸酯类中有不少在10倍以上。在上述三类衍生物中各选出一个抗疟活性最好的化合物，进行大动物毒性试验。由于植化室在进行结构改造过程中，也曾合成过甲醚衍生物，方法更简便，所以即由植化室提供醚类衍生物SM 224，合成室提供羧酸酯类衍生物SM 108及碳酸酯类衍生物SM 242。根据毒性试验结果及它们的稳定性、溶解度及生产成本等因素，选出醚类化合物SM 224作为候选药，定名为“蒿甲醚”。蒿甲醚的油溶性大，易制成油针剂。我所还研究了蒿甲醚的吸收、分布、排泄、药物代谢动力学、对免疫功能的影响、对胚胎毒性和无致畸性以及蒿甲醚在体内的化学转化等，这些资料对蒿甲醚的临床试用提供了依据。

全国五二三办公室把蒿甲醚的临床试验安排在海南现场。由广州中医学院五二三临床组承担。 1978年7月疟疾高发期到来，广州中医学院医务人员到达海南现场，我所科研人员也随同深入疟区，开展临床观察。首批17例疟疾患者全部临床治愈。好消息传来，五二三领导组立即组织力量，先后在我国海南、云南、广西、湖北与河南五省疟疾流行地区，用蒿甲醚油针剂，按照统一的临床治疗方案，开展大规模临床观察。我所科研人员也先后分头深入疟区，参加临床试验。临床组总结1978-1980年治疗的疟疾病人1088例，其中恶性疟829例（包括脑型疟56例、确证抗氯喹病人99例），间日疟259例，各地临床治疗效果基本一致。829例恶性疟临床近期治疗率100％，其中用药600－640毫克者457例，在24-48小时退热，疟原虫转阴。其中354例一个月追踪复发率7%，远低于青蒿素。抗氯喹病例也全部治愈。其退烧和杀死疟原虫的速度均超过已知抗疟药，特别是能抢救危重的恶性疟病人，如脑型疟等。鉴定总结时认为“蒿甲醚具有高效（剂量小）、速效（退热快、血中原虫消失快）、毒性低（副反应轻，未发现与该药有肯定有关的毒性反应）、便于使用等”优点。各地使用蒿甲醚，认为它有：“两个独到”，即治疗抗氯喹恶性疟有独到之处，在制剂与效价上比青蒿素有独到之处；“两个可靠”，即在治疗危重型疟疾的疗效迅速可靠，在抗性地区治疗恶性疟可靠；“两个受欢迎”，即由于制剂的改进，注射部位不再肿痛，病人儿童愿意打针，医护人员乐意用药。因此，临床证明蒿甲醚确实是治疗疟疾的全新武器。至今在全世界已应用二十余年，尚未发现抗药性。

青蒿素在四川、重庆、云南一带产的黄花蒿中含量高，容易提取。在全国五二三领导组办公室的安排下，由我所植化室五二三组的同志到昆明制药厂进行中试，总结鉴定意见认为：“蒿甲醚工艺简便，质量稳定，原料立足国内，应尽快生产，供应临床。”1987年中国正式批准蒿甲醚生产和出口。在我所研究蒿甲醚的同时或以后，国内还研究成功青蒿琥酯及二氢青蒿素，先后批准生产。