（写科普太花时间。而人的大脑有限，所以，许多领域其实是只能知道一个皮毛。同样是肿瘤研究，在不同的肿瘤领域里的人往往很难交流，就因为具体的分子机制不一样。所以，我这片科普也只能泛泛而谈。）
蛋白质的结构与功能的关系
要回答这个问题，先的从基本的蛋白质结构讲起。生物的进化，选择了DNA分子作为遗传的载体，细胞里的真正运转的机器是蛋白质（近年的研究表明小分子的RNA也有这种功能，不在这里讨论）。所以，了解蛋白质的结构是生物研究的重要一环。
蛋白质是20中氨基酸的聚合物。这20中氨基酸的共同点点是大家都有一个胺基，一个羧基。一个氨基酸的胺基和另一个氨基酸的羧基连在一起，就象下孩子拿一个绳子把20种不同颜色的珠子串一起一样。这串珠子可小可大。小的叫多肽，大的叫蛋白质。两者之间没有一个一个严格的数量标准。如果以一个500个氨基酸的蛋白质来计算胺基酸可能的排列组合，你知道那有20的500次方的可能性。这也是决定不同氨基酸排列组合而形成的蛋白质可以有不同的功能的基础。一个特定蛋白质的氨基酸顺序在生化上称为蛋白质的一级结构。
20种氨基酸的不同在于它们的支链。支链有大小的不同，有极性的不同。这种不同就导致了在不同的蛋白质分子里可以形成不同的“结构小区”，生化上叫二级结构。二级结构的形成主要是靠氨基酸的这些物理化学性质（粗分）：1。只有碳氢的支链往往是非极性的，也就是和水不相溶。在水中，它们倾向在蛋白质分子内部抱团；但在细胞膜一类的脂肪里，它们就反过来，外露和脂肪接触。2。极性的支链往往是和水亲合，在水中，会分布在蛋白质分子表面。极性非极性是一个相对的概念，介于中间的不少。一般来讲，极性的正负离子之间的吸引力最大，但不多；氢键的作用是最普遍的。二级结构可以千变万化，但一级结果往往决定了分子的二级结构。
蛋白质的三级结果就是这些“结构小区”的空间位置。它也是上面的这些极性非极性的作用力及分子周围的环境决定的。周围的环境除了是水和细胞膜的脂肪，还有可能是别的蛋白质，或DNA/RNA。有些蛋白质还需要别的金属离子来维持这种结果，常见的有锌，铁。这就是为什么人需要微量元素的原因。而所谓的四极结构就是指几个不同的蛋白质分子结合在一起，形成一个功能集团时的相对空间结构。
蛋白质的空间结构的形成也往往需要别的蛋白质的帮助。蛋白质合成的过程是氨基酸一个一个加上去的，在这个合成过程里，蛋白质这串珠子就开始折叠，形成特有的二级结构。蛋白质合成完成后，折叠出现意外的分子会别降解。而合乎标准的蛋白质分子还会被修饰，加上不同的化学基团。常见的有磷酸基修饰，酰基（acetylation)修饰和甲基修饰。而需要降解的蛋白质也会被修饰标记后，进入降解机器处理。这些修饰都是通过改变蛋白质的三级四级结构而影响它的功能。
小分子调节蛋白质的功能
既然蛋白质的结构决定了它的功能，那是不是可以通过在这些“功能小区”之间的缝隙里插入小分子而改变它的结构，进而影响它的功能呢？自然界本身就给出了答岸：YES。
先看看自然界的杰作吧：雄性和雌性激素就是分子量才几百（单位是道尔顿）的小分子。它们如何影响性别的发育呢？在人体特定的组织里，细胞有对应的蛋白质，分别叫雄激素受体/雌激素受体。这些激素受体在没有和激素结合的时候，它们是别的蛋白质结合在一起，形成一种没有功能的结构状态。一但和激素结合，这些受体的结构就发生变化，摆脱原来的结合蛋白，行使它们的职责。这些激素受体里，在形成三级结构的时候，就预留了相应激素结合的空间。你可以想象的是这个激素受体就是一幢大房子，在门上有一个钥匙孔。只有对应的钥匙插进去，这个房子才能让人进去，起到它作为居所的功能。雄性和雌性激素分子结构虽然很相似，也能交换去与对方的受体结合，但这把钥匙上的一个微小差别，就倒置了受体结构的差别，所以，雄激素和雌性激素受体结合的产物在功能上远远不如雌激素和雌性激素受体结合的产物。
象这样的小分子激素调节大分子受体的功能的情形在生物体内比比皆是。神经信号的传递就要用到这个方式，维生素D，可地松，钙离子等等。激素也可是是大一些的分子，象多肽或其他蛋白质：生长激素和胰岛素就是比较典型的例子。
小分子作药物的设想和现实
从上面的雄/雌激素的作用原理马上就能想到是不是可以用一个小分子把那个激素受体上的“钥匙孔”堵住，这样激素受体就不能正常起作用？没错！目前在乳腺癌治疗上使用的tamoxifen就是这样的工作原理。它站住那个位置，让雌激素结合不进去。乳腺癌病人里，约三分之二的病人的癌细胞的生长要靠雌激素受体的功能，这些病人的绝大多数在手术切除后，再通过这种药物治疗的五年生存率很高，20年的也不少。这是小分子药物的经典。
上面提到了人体里面的蛋白质成千上万，而每个分子里的“功能小区”之间的缝隙是不是有相似性？是。这就是副作用的来源和机理之一。一个药物的筛选，你要先找到一个筛选的系统。象上面这个雄/雌激素的筛选系统就是通过它们的功能来检测的。功能可以用癌细胞生长，也可以用它们控制的基因，还可以是细胞外的化学物理反应。所以，理论的生物研究就是要搞清雄/雌激素的作用原理，然后找出阻断它们的动能的位置，再设计筛选系统。你看一下雌激素的研究进展：激素本身别分离出来是几十年前的事。但分子生物学的研究是在80年代（不一定准确）末把它的基因克隆出来。它的主要功能的流水线是这样的：激素和受体结合，这个激素受体复合物从细胞质进入细胞核；在细胞核里和它调控的基因大DNA结合；吸引基因表达的其他蛋白质；启动基因的表达。这条流水线里，你能看到哪些可能的阻断点来修建一条大坝？前面几十年的研究都在堵那个激素结合的钥匙空或者阻止身体里雌激素的生成。近年来，把激素受体这个复合物和DNA结合的这个部位作为药物阻断点的思维开始出现，而相应的筛选系统也随着科技的发展而成为现实。第一代化合物已经筛选出来。但要到药物还有很远的路，但理论研究带来的希望是明确的。
对付副作用的第一个机理的思维就是筛选/设计出更加特异的小分子。这些“功能小区”之间的缝隙的微小差异要能搞清楚，布什没有可能。但这个任务的艰难性可想而知。这是大分子结构的研究是生物领域的一个热门的原因之一。现在还只能在试的阶段，通过筛选体统找出许多小分子，然后一个一个试，看那个副作用小，权衡利弊在决定是不是可以作为药物。美国的FDA对药物有严格的规定，但在对致命的疾病上（向对付扩散的肿瘤）的药物的要求就松一些。这也是利弊的权衡。
要提到的是这些筛选系统的药物往往是能阻止癌细胞的生长，同时也阻止了在正常细胞里这些蛋白质的正常功能（或反过来的情形），这是副作用的第二个来源和原因。有名的例子是曾经广泛使用的Hormone replacement therapy。许多中老年妇女在绝经后因体内雌激素合成能力的下降而出现不适和骨质疏松，而通过直接补给雌激素的方法能有效的解除病症。但多年后随着对乳腺癌研究的深入，发现这中治疗能促进乳腺癌的发病率。（这和下面讨论的肿瘤生成的假说有关：人体里每天都有正常细胞因基因突变变成癌细胞。但它能不能形成肿瘤，处决于许多因子，包括新血管生成来提供营养，逃避免疫系统的检测等等。雌激素能促进一个亚型的乳腺癌细胞的生长，所以，使用雌激素提高了乳腺癌的发病率就不奇怪了）。这个说法在后来因停止使用Hormone replacement therapy而导致乳腺癌的发病率下降的现实是吻合的。研制的新一点替代药物已经开始使用，Raloxifene 就能对防止骨质疏松起到很好的作用，同时没有直接使用雌激素的副作用。
展望未来--药物设计
既然蛋白质的一级结构在很大程度上决定了它的二级三级甚至四级结构，那能不能通过一级结构直接预测呢？这目前是大难题。但数据的累积是打基础的。所以，蛋白质结构的立体结构的分析和一级结构的关系是研究的热门之一。生物进化导致的生物多样行为这个提供了不少便利--许多在不同生物体内其相似作用的蛋白质会有一些一级结构的不同（氨基酸的变化）。比较这些结构的变化就能提供有用的信息。随着计算机的普遍使用，这些人脑不能处理的信息让计算机来处理会大有前头。象雌激素受体的激素结合区间（就是上面提到的那个钥匙空周围）的立体结构的空间模型已经在微米级别建立起来，不少实验室就通过计算机模拟来设计可以堵住这个钥匙孔的药物，而不必盲目的从几十万compound library里筛选。毫无疑问，要到真正应用还有长远的路走，但已经开始起步。
化学合成的进步使人类能合成结构复杂的分子，而不必完全依赖自然界的天然产物了。但谁也不会漫无目标的合成一个复杂的化合物。所以，筛选系统的建立是关键。筛选出有用的化合物，再在它的结构基础上改造，找到更好的化合物的可能性就提高了。但这其实也是试，和上面的“设计”还差一大步。也是数据积累阶段。
筛选系统的建立有赖于对生物细胞体内分子机制的理解。这是理论研究的价值所在。前几十年的理论研究为后面的药物筛选打下了基础。过去几年。美国政府支持的药物筛选中心就建起了好几家，而以大学/研究所自己资助的这种小型筛选试验室就更多了。理论研究打下的基础不仅仅是为小分子筛选，在诊断上，在其他形式的药物设计上都起了巨大的促进作用。
人类的进步是一步一步来的。我们正处在这个飞跃时代，所以，求全责备的心情可以理解。我是乐观主义者，总是向前看的。很可能我们这一代，甚至下面几代人也不可能解决肿瘤问题，但希望是存在的。人类的进步历史其实就是一部奋斗的历史。
选择“Disable on www.wenxuecity.com”
选择“don't run on pages on this domain”
