你的茅坑就是我说的钥匙孔。早期的思维是堵住它，让蛋白质失去功能。十年前提出的Selective Estrogen Receptor Modulators概念，就是希望这样的堵不是简单地不让雌激素起作用，而是希望保留一些有用的功能。tamoxifen和raloxifene的差别说明了这个可能性，raloxifene之所以能防止骨质疏松就是雌激素在骨细胞里的功能还能保留。这种保留在分子水平上的解释有，但要设计下一个类似的化合物还没有可能。现在还在“碰运气”的阶段。要说的是这个“占住茅坑”的理念和实践所积累的数据在推动分子结构的研究，计算机模拟和药物设计的研究上功不可没。这个理念还会继续下去，因为这些茅坑的结构相对了解了，而合成的许多衍生物的的功能也有许多研究。这个领域在计算机模拟上还是前沿的。
蛋白质分子的功能涉及大分子之间的结合。蛋白质和蛋白质，蛋白质和DNA/RNA等。这些结合界面实际上也是广义的茅坑（这是我前面收回的原因）。在知道这些界面的结构基础上设计的多肽来占住这个茅坑，让真正的蛋白质分子不能结合上去，是占住茅坑的新设想，比前面的小分子的钥匙孔是一大半进步。已经有用中等大小的聚合物来占住茅坑的研究。这些研究要到应用会有很长的路，但提供的数据是以后新的设计（idea)的基础。
茅坑外怎么样？科学的发展是一步一步来的。雌/雄雄激素的概念在中医里恐怕就有，但也许是不同的说法，不然不会有壮阳一说。而用动物的一些器官作药，更有激素的概念在里面。只是没有分子机制的探讨而已。所以，科技发展当然是从这种最容易理解的东西开始。但要把茅坑之外的蛋白质结构作目标就难度大多了。但理论上讲，既然任何插入蛋白质二级结构之间的缝隙的小分子都可能影响它的三级结构，进而影响它的功能，为什么不能瞄准这些部位呢？关键是拿什么作为检测指标。这就是筛选系统的重要了。
没有理论研究，是不可能设计出特异（specific)的筛选系统的。从肿瘤药物的筛选看，最初的筛选就是找能杀死分裂快的细胞的化合物。这个筛选可以拿正常细胞作对比。等有了目标，再动物人体试验，不合适，再修改化合物的结构，希望减少副作用。细胞分裂涉及的蛋白质太多，往往哪个蛋白质是目标就费很大劲才能找出来。如果我记得不错的话，化疗用的紫杉醇就是这样找出来的。但理论研究的深入，对不同蛋白质的功能的深入了解，就可以发展出比较特异的筛选方法。象雌激素受体能结合特定的DNA片段，从而调控下游的基因表达。那就把这个片段拿出来，后面的基因用一个方便检测的reporter。这样的筛选就比上面进化了一步。
但一个基因的表达涉及的蛋白质还是太多，目前在研究和试验阶段的筛选方法可以在试管里进行--你要和DNA结合，我们能不能直接就在一个试管里放入DNA和蛋白质，要能检测这个结合的情况的话，我们可以加一个一个的化合物进去，看那个具有拆开这种结合的功能。当然这些化合物还得回到细胞，动物，人体里测试，但这样的筛选就使得瞄准茅坑外的化合物的研究变得容易起来。目前有很多系统在研究阶段--旋光的（小分子在溶液里旋转快，大分子结合上去后就旋转慢了，这个差别可以用来检测），Fluorescent Resonance Energy Transfer（FRET，利用两个分子结合后能量能在两者之间传递来检测)等等。
筛选还是碰运气的阶段。但累计的数据，找到的target都是今后进一步发展的基础。美国的生物基础研究打下的这个基础其实是造福全人类的。昨天丈母娘来电话，说我以前毕业的地方的一个学部委员由在卖一个新药了，一个亲戚在使用，很贵，问我有没有用。知道中国的国情，不能说太多。但知识传播如此之快的今天，美国的研究能不让研究落后一些的他国得利么？当然，美国的生物基础研究得益于许多中国来的苦力博士博士后们，我也是其中的一个。：）。
选择“Disable on www.wenxuecity.com”
选择“don't run on pages on this domain”
