侃几个最近报道比较多的药。
一
Mifepristone （米非司酮），常用的名字是RU486，结构与孕激素相似。与孕激素竞争结合孕激素受体而引起流产。另外用于治疗柯兴综合征引起的高血糖。
Mifepristone（维基）
孕激素 （维基）
这个药，我出国之前曾经有一点小交道。当时是市里妇幼保健所还是什么单位，找学校作这个药的试验。我同学作试验，我去看热闹。
1980年4月， 法国内分泌专家Étienne-Émile Baulieu 和化学家 Georges Teutsch合成了Mifepristone（米非司酮）。1988年9月法国批准用于药物流产。中国的院士李瑞麟1988年合成了这个药。关于李瑞麟的介绍说他“1988年研制成功国际最新抗早孕药物米非司酮（RU-486）”。他并不是研制，而是仿制。
中国多年来都是仿制新药，直到现在也没有自己合成几个新药。中药提取成分除外。除了RU 486 外，那段时间重庆药工所仿制了抗心衰药 Amerinone。药学院仿制了另一个和Amerione 同类的强心药， 忘了名字，最初是日本合成的。也算仿制很快的。两个药，一个在美国，进入临床试验2-3年。 一个在日本，刚作了一点动物试验。药化专业的人说，仿制也不容易。首先，专利文献上的步骤并不完整，最初合成的人往往留一手。另外，中国中间产品少，合成步骤更多，更困难。
从临床角度说，仿制哪一个药，也是困难的决定。上面两个药，国外还没有上临床，或者临床结果还没有出来就仿制，风险很大。两个药属于同一类：磷酸二酯酶III抑制剂。这类药当时刚开发，好像很有前途。到现在，几乎没有什么用，只是偶尔用用其中一个药， Milrinone.
到了美国，发现RU-486还没有上市，感到奇怪。 以后意识到，这是因为宗教原因。RU 486 在美国，2000年9月才批准。过了23年，这个药又被德克萨斯的联邦地区法官Matthew J. Kacsmaryk 禁止。不过，第五巡回法院推翻了禁令。官司打到最高法院，最高法院暂停这个禁令。
读了一下这个法官的裁决书，读起来不像是法官的裁决，而是打官司的一方。不仅非常激动， 而且准备多年，预想到对方将如何申辩。他禁止Mifristone主要的根据是：这个药并不是真正的安全有效。
法官判案，是判断被控方是不是犯法。如果法官就能判断一个药是不是安全有效，就可以推翻FDA的批准，还要FDA 干什么？还要专家委员会干什么？还要医学院药学院干什么？这个法官手伸的太长。
二
FDA 最近批准了一个抗产后抑郁药Zuranolone (Zurzuvae)。最初没有注意。一天突然想起： 为什么要专门开发一个抗产后抑郁的药物？为什么不能用现有的抗抑郁药。
抗抑郁药种类很多。
• 三环类抗抑郁药（TCA）
• 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）
• 四环类抗抑郁药
• 选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）
• 血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI)
• 血清素调节剂
• 多巴胺再摄取阻滞剂
• 非典型抗抑郁药
不同种类作用机理不同，但最终都是增强血清素、去甲肾上腺素、或者多巴胺在中枢的作用。最早的是单胺氧化酶抑制剂，三环类抗抑郁药。现在用的最多的，是选择性血清素重吸收抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors SSRI)。其中几个最常用的是 Fluoxetin, Paroxetine, Sertraline。
产后抑郁症究竟有什么特殊，不能用这些抗抑郁药？
产后抑郁症的发表机理包括遗传和激素变化。产后雌激素、孕激素、皮质激素、褪黑素，
催产素和甲状腺素都降低。这是正常的生理变化，但是有的女性对这种变化特别敏感，从而产生产后抑郁症。
抗产后抑郁的药物，只是针对孕激素。第一个批准的是Brexanolone, FDA 2019年就批准了这个药。这个药的化学名称是四氢孕酮（Allopregnanolone）,是体内孕激素的代谢产物，是γ-氨基丁酸(GABA)A受体的正变构调节剂。GABA系统在神经系统起抑制作用。调整GABA系统则可以抗抑郁。虽然这么说，作用机理的细节并不清楚。糊里糊涂，有效就行。
Brexanolone.
Brexanolone是注射剂。Zuranolone （Zurzuvae） 可以口服，作用机理和Brexanolone一样，是γ-氨基丁酸(GABA)A受体的正变构调节剂。FAD 今年8月4日批准。
与常用的抗抑郁药比较，Zuranolone有什么优点？开发Zuranolone的公司Biogen说：服用Zuranolone， 抑郁症3天就开始减轻，并持续到45天。麻省总医院妇女心理健康中心说：典型的抗抑郁药，要2-4周才看到抑郁症状明显改善。我没有找到比较Zuranolone和今日常用抗抑郁药的临床实验。Biogen报道了一个临床实验，Zuranolone加传统抗抑郁药，效果优于安慰剂加传统抗抑郁药。两个对一个。这种比较，不能让人太信服。
三
最后说几句减肥药。减肥药历史悠久，公元2世纪以弗所(Ephasus)的希腊医生Soranus就用泻药治疗肥胖。这个治疗一直持续到20世纪20-30年代，才有新的减肥药甲状腺素出现。
减肥药不少，曾经充当过减肥药的药物更不少。在我的印象中大部分减肥药效果不好，不良反应太大。最好的办法是手术，或者缩小胃子，或者缩短肠子。最好是直接吸走肚子上的板油，立竿见影。
减肥药中，Fen-phen（fenfluramine/phentermine）恶名最大。Fenfluramine （芬氟拉明）20世纪70年代作为减肥药推出，效果不好，销量很低。90年代与phentermine（芬特明）结合，销量大增。94年开始，发现Fenfluramine （芬氟拉明）引起肺动脉高压，主动脉瓣、二尖瓣异常。97年9月，FDA要求Fen-phen退出市场。美国审判律师协会成立了一个大型审判律师团队，向制造芬氟拉明和右旋芬氟拉明的公司Wyeth 索赔。那几年，律师到处找吃过Fen-phen 的人作心脏超声波。也到处找心脏超声波技术员，作一个心脏超声波就付$40-50。比他们的工资高多了。2005， Wyeth 声称已经支付了211亿美元诉讼费用。
虽然常有报道，我不太注意新的减肥药。有个护士，最初是胖胖的，不算太胖。几个月不见，突然非常苗条。运动和节食不可能那么快那么好，大概是吃了什么新的减肥药。几个病人，也说他们在吃减肥药。于是查了一下。
近20年FDA批准的减肥药和作用机理：
减肥药效果比较（Uptodate: Obesity in adults: Drug therapy）。效果最好的是Semaglutide (Wegovy)，68 周降低体重近16%。
传统的口服抗糖尿病药有两类机理，增加对胰岛素敏感性，促使胰岛素分泌。新的口服降糖药有三类：
1 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-Like Peptide-1 （GLP-1）Receptor Agonist) 。作用机理如上所述。
2 钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂(Sodium-glucose cotransporter 2 （SGLT2）inhibitors)。抑制肾脏从吸收钠和葡萄糖。
3 二肽基肽酶 4 抑制剂（Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors）。通过抑制DDP-4， 延长肠促胰岛素（Incretin）的活性，包括胰高血糖素样肽-1 [GLP-1] 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 [GIP]）。
3类新的降糖药不仅治疗糖尿病，也降低心血管疾病的发病率。第一类胰高血糖素样肽-1受体激动剂具有减肥作用。第二类钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂也有减肥作用。越来越神。
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