付巧妹：古DNA研究，让那些过去曾经存在过的古人群重新浮出水面
我们身上有哪些来自远古的基因？古DNA如何破译人类演化进程？不久前，中国科学院古脊椎动物与古人类研究所研究员、分子古生物学实验室主任付巧妹在复旦科创先锋论坛特别版“我们WOMEN：走在前线”活动中做了主题演讲，着重介绍了我国古DNA研究的最新成果。以下为演讲主要内容。
付巧妹 （资料图片）
『古DNA研究的优势与困难』
人类演化过程中有很多重要的科学之谜，比如“是什么样的遗传造就了独特的人”“地球上曾经有多少种族共存”等。传统的形态学和遗传学能帮助我们了解一些信息，但存在很多不足。而通过古DNA直接研究古代人群，具有非常独特的优势，为解开这些科学之谜带来了更多可能性。
然而，古DNA研究也面临着很大困境。20世纪80年代就已经出现了古DNA研究，但直到2010年前后，通过古DNA研究人类演化进程才不断有了成果。为什么会这样？主要原因在于本源的古DNA很难获取。20世纪90年代，很多人尝试从化石、琥珀甚至恐龙蛋中获得DNA，后来却发现都不是本源的DNA，而是来自污染。
古DNA有什么特征？相对于新鲜组织的DNA而言，古DNA是碎片化的，而且片段很短。即便是从埋藏的骨骼中获得的DNA，可能大都不是来自骨骼本身，而是由于埋藏环境的原因，含有很多微生物，本源的DNA非常少。在发现化石的过程中，手的接触也会带来污染。
对于新鲜组织而言，由于本源DNA含量很高，这些污染影响不大；但是对于古DNA而言，这些污染的影响非常大，有时甚至会错把污染当作古人类的DNA，这给研究人类演化造成了很大困难。
直到2010年前后，与第二代DNA测序技术相结合，再加上新开发的一系列古DNA技术，研究人类古DNA才成为可能。
这个领域的主要研究内容与两个基本问题有关：第一，在共存时间里，现已灭绝的古人类与现代人有没有互动、如何互动；第二，现代人在不同时间阶段是如何演变的。
针对这两个问题，2021年，我们团队受《科学（Science）》特刊之邀，写了一篇关于人类演化史的综述，回溯从40万年前到现在人群的演变特点，系统梳理了近万年来现代人群的遗传史，包括非洲、欧亚大陆以及美洲人群的迁徙和变化，并提出对未来古DNA研究的展望。
『灭绝的古人类对我们有什么影响』
很多人会问：现代人是不是指生活在现代的人？其实，现代人的范围要大得多，只要与现代生活的人没有明显的遗传或体质差异的人都是现代人，现代人在20万年前已经出现。
除了现代人以外，在这个漫长的时间里还存在别的类型的人，他们在体质上、DNA上都跟我们不一样，没有留下直接的后代。但是，这些人并不见得完全灭绝了。比如，尼安德特人的基因在我们体内还留有1%—4%——在座的你我，只要不是非洲人，都有尼安德特人的成分。
接下来，我以灭绝古人类——丹尼索瓦人为例，给大家介绍一下我们的研究。
第一次找到丹尼索瓦人是在阿尔泰山脉的丹尼索瓦洞穴中通过一个小手指骨的DNA发现的。这也是世界上第一次通过遗传学找到未知的古人类。2010年获得第一个丹尼索瓦人的基因组信息以后，一直到2020年，这一人群所有的DNA基因都来自这个洞穴。
我们目前仅仅了解丹尼索瓦人对现今大洋洲及东亚人群的影响，对于他们在亚洲尤其是东亚的分布情况非常不清楚。我们团队希望在东亚找到丹尼索瓦人或者是其他类型古人的DNA，所以我们另辟蹊径，尝试从沉积物中获取DNA。这相当于是从古人生存过的土里，对每一个地层进行测试，通过一系列实验室技术获取古DNA。
怎么获取呢？我们的方法是，利用杂交原理，通过将242种动物的DNA与我们样品中的DNA融合、杂交，起到一个富集作用，然后把剩下的DNA洗涤掉，最后对这些生物的DNA进行分析，探究它们属于哪种DNA，其中是否可能存在人类的DNA。
近年来，我们对近20个遗址进行了研究，这些遗址涵盖40万年前到2万年前之间的漫长时期。目前只有一个遗址有了研究结果，那就是白石崖溶洞。它位于甘肃南部，海拔3200米，离丹尼索瓦洞穴非常远，但我们就是在这里找到了丹尼索瓦人的DNA。
这些古DNA主要存在于第七层沉积物，也就是约10万年前以及6万年前至4.5万年前的地层中。这个时间可能并不那么准确，但重要的一点是，我们看到，在不同区域中确实存在着丹尼索瓦人，而且在不同时间段都一直存在着。这些地层中只有丹尼索瓦人，没有现代人以及尼安德特人的成分。所以，这个在中国甘肃地区的人群与晚期丹尼索瓦洞穴人群直接相关。这个研究结果在2020年入选“国际人类起源研究十大新认知”之一。
我们还看到，丹尼索瓦人的DNA不仅在东亚、大洋洲人群里有残留，它对现代人中的不少人群也有贡献和影响。比如，西藏人相对其他内陆人群而言更适应高原环境，那是因为他们有一个相关控制基因——EPAS1基因，而这个基因的很长片段与丹尼索瓦人有关。此外，在极地生活的因纽特人有非常强的脂肪代谢能力，他们产生的大多是棕色脂肪，能快速把脂肪转换成能量，而这也可能与丹尼索瓦人的基因有关系。
所以说，灭绝的古人类虽然消失了，但他们仍在我们体内产生一定的影响，在某些人群中甚至具有很重要的作用，尤其是生理上的作用。
『东亚现代人的演变进程』
现代人的演化经历了非常长的时间跨度。那么，我们现在所说的南北方人群的遗传差异是自古有之，还是在不断演变过程中慢慢产生的？我们的研究或许能给大家带来一些启发。
2017年，我们团队在北京房山获得了第一例中国人类古基因组，这也是到目前为止最古老的一例东亚现代人基因组。我们研究的田园洞人是生活在距今4万年前的古人类，因其化石发现地位于北京市房山区周口店田园林场内而得名。大家可能听说过山顶洞人，田园洞人要比山顶洞人早1万多年。
对田园洞人的研究意义很大，因为它给我们提供了一些很重要的信息。首先，在4万年前就已经存在遗传意义上的东亚人。这之所以重要，是因为在同一时间阶段的欧洲和北亚，还有一些人群没有分化成遗传意义上的欧洲人或北亚人。
其次，它提供了现在生活的东亚人身上无法直接看到的线索。比如东亚古人类与美洲、欧洲某些人群之间的关联。研究表明，在4万年前，东亚人群是相对复杂的，欧亚史前人群具有不可忽视的多样性。《科学》杂志对此评价说，该基因组填补了东亚古人类研究的巨大空白。
但是，仅通过单独的个体，我们很难知道东亚人适应性基因的演化过程，所以我们团队近年来针对黑龙江流域3万多年前到3000年前的人群进行了一系列研究。
我们首先发现，3万年前在松花江生活的人群，虽然离田园洞人很远，时间上也要晚几千年，但他们与田园洞人有很强的关联，是同一群人。而和他们生活在同一时间的蒙古人群，除了拥有田园洞人的遗传成分外，还带有北亚人群的影响。可以肯定的是，在3万年前，也就是末次盛冰期之前，田园洞人对于整个东亚北部的影响非常大。
末次盛冰期是一个极度寒冷的阶段，大致在2.7万年前到1.9万年前。1.9万年前以后，人类生存的环境相对变得好一些。这时我们发现了一个有意思的现象——田园洞人特有的遗传成分并未在1.9万年前之后的人群中出现，这说明田园洞人以及相关人群很可能在末次盛冰期期间消失了。
研究显示，1.9万年前的人群已经出现古北方人的遗传成分，说明当时南北方人群可能已经分化。此外，松花江人群从1.4万年前到现在相对保持连续。
在我们开展研究之前，有一个重要的问题是：美洲人中的东亚成分源自哪里？是来自中国黄河流域，还是东北或者其他地方？我们分析后发现，它的主要来源是黑龙江1.4万年前以来的相关人群。这说明松花江人群对于北亚贝加尔湖、远东人群都有影响。
我们还通过研究表型和基因型的联系，了解到东亚人的一些特征。相对欧洲人而言，东亚人的毛发粗一点、硬一点，汗腺也不一样，这主要与东亚特有的EDAR基因有关。古DNA研究能帮助我们了解，这些基因是什么时候在东亚出现的。有些学者认为这是2万年前以后，在末次盛冰期的尾声时出现的。那时非常寒冷，出现了长期低紫外线的情况，因此出现了这样的基因突变。另一些学者则认为，这些基因是在3万年前以后出现的，因为当时的气候非常温暖、潮湿，人们需要通过出汗来调节体温。而事实上，我们的古DNA研究发现，至少在1.9万年前，也就是末次盛冰期快结束的时候，这种基因变异就出现了，它很可能与低紫外线环境选择有关。
『古DNA研究带来意想不到的结果』
对于近万年来东亚南北方人群的特点，我们研究了近8年时间，到2020年发表了研究成果，并入选当年的“中国科学十大进展”。
显然，现在的南北方人在生活习惯、遗传特征上都有差异，我们想解答的问题是：在近万年前，这些差异比现在更大还是更小？按照常规的理解，随着时间的变化，积累的差异应该越来越多。但通过古DNA研究我们发现，如今南北方的差异远低于过去。
之前提到，南北方人群的差异在1.9万年前已经存在，北方以古北方人群为主，南方以古南方人群为主。但到了4000年前之后，大量北方人群对南方产生影响，使得古南方成分下降。这并不意味着北方人取代了南方人，而是说明南方人融合了越来越多北方人的基因。
通过研究我们发现，欧洲人和中国人的演化历程很不一样。欧洲在9000年前农业出现以来，一直受外来人群的影响。比如，距今9000年的外来农耕人群对现在欧洲人的影响达到40%。到距今4000多年的时候，欧洲人可能与欧亚草原人群也有联系。但在中国，虽然南北方一直有交流，但并未受到大量外来人群的影响，主要影响来自内部，而且这种影响是连续的。我们还发现，生活在南北方的汉族人群一直在融合，体现出大熔炉的特点。
这个研究还让我们无意中解决了一个很重要的问题——南岛语族的起源问题。南岛语族是目前唯一一个分布在岛屿上的语系，它包括1300多种语言，使用者主要生活在台湾岛和太平洋岛屿上，中国南方内陆则没有分布。一些学者认为台湾岛是南岛语族的起源地，另外一些学者认为南方内陆是它的起源地，但都没有确凿的证据。
我们研究了4000多年前、8000多年前甚至1万多年前南方内陆的人群，发现他们与南岛语族直接相关，尤其是4000多年前的南方内陆人群和3000多年前的南岛语族岛民是同一批人。
再举一个直观的例子。当我们把4000多年前、8000多年前以及1万多年前在福建生活的人群，与在南方内陆生活的傣族人以及在台湾岛生活的阿美人、泰雅人进行比较时发现，与傣族人之间的关系相比，古福建人群与阿美人有着更直接的关系。这是由于距今4000年之后，大量北方人群对南方人群产生了影响，使得古南方人的成分急剧下降。所以，现在的南方人具有更多北方成分，看起来和南岛语族人差异很大。古DNA研究从根源上解决了这个问题。
还有一个很重要的现象，那就是东南亚的人群是不连续的，早期人群与晚期人群非常不同，而且早期人群在印度安达曼群岛上有残留，却对本地人没有影响。而我国东南沿海福建地区及周边的人群都是相对连续的。东南亚和中国东南沿海是如此不一样。那么处于交汇位置上的广西又是怎样的呢？
对广西人群的研究，我们进行了9年时间，取得了不少新的发现。首先，在广西1.1万年前的人群中，存在一个我们之前不知道的古老的东亚支系，即隆林人。之前的形态学研究认为，他们的颅骨形态呈现出灭绝古人类和早期现代人混合的特征，因此可能是两者混合的后代。但是我们的研究发现，他们携带的尼安德特人或丹尼索瓦人的基因含量并不高于其他东亚现代人——隆林人实际上就是东亚的现代人。
而他们同时又是一个未知的古老东亚人群。这是什么意思？前面讲到，1.9万年前出现了古北方人群，而1.1万年前时，隆林人在广西生活，这是否意味着隆林人就是古南方人？通过分析，我们发现隆林人的支系早于南北方分离之前，也就是说，他们对现在的南方人和北方人都没有影响。
距今1.1万年前，广西人与福建人、东南亚人很不一样，有自己的特点。直到6000多年前，广西人已经与东南沿海、东南亚人群发生了频繁的基因交流，但这些特点仍然存在，说明以隆林人为代表的人群并不是偶然出现的。可是到了距今约1500年—500年，广西地区的人群已经看不到隆林人的成分，而是具有东亚古南方人群和古北方人群的特点。这说明广西特有的隆林人已经消失，该地区在距今6000年以后发生了人群的更替。这项研究在《细胞（Cell）》杂志发表后，国际同行还专门写了一则评述，点评了它的重要性。
总而言之，古DNA研究给我们提供了意想不到的结果，使我们发现了更多关于人类演化的未解之谜，也让很多过去存在但现在看不到的人群重新浮出水面。
最后我想说，科研最有魅力的地方就是探索未知。让我们永远保持好奇心，不给自己设限，不断去思辨、去质疑，把想法变成行动，去解开更多的科学之谜。
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