瑞德西韦抗新冠病毒吗？

瑞德西韦抗新冠病毒吗？

 印象中吉利公司生产的尚在研发阶段的原本目标为抗Ebola 病毒的瑞德西韦(Remdesivir)也能抗新冠病毒似乎早就是个不争的事实了。因为这名字就起得好，有“人民的希望”的意思。另外武汉病毒所不是1月底就己注册抗新冠疗效了吗？ 所以前二天读到所谓流露出来的临床实验结果似乎显示无明显效果的报导，不禁问道这是咋回事？ 读了有关的有篇文章，来分享一下学习心得。

在谈瑞德西韦之前先来看一下新冠肺炎病毒的生命周期及人工抑制阻击病毒增值的可能的切入点。疫情早期网友SwiperTheFox 有篇博文。这里就借用一下Fox 的示意图 (希望Fox先生不介意) 来有个清楚的big picture.  值得指出的有意思的一点是利托那韦(Ritonavir)虽然是蛋白酶抑制剂，它本身还有第二个特性即利托那韦对细胞色素P450系同工酶CYP 3A具有强力抑制作用，CYP 2D6也能被利托那韦抑制。利托那韦实际上都用于和其它更有效蛋白酶抑制物的复合剂治疗。利托那韦会减慢通过这些细胞色素P450系同工酶CYP介导的药物代谢，从而增加其它药物的有效血浓度。

瑞得西韦是做为抗Ebola病毒而研发合成的。第一篇科学论文发表于2O17 年。瑞得西韦是个前体药物(prodrug) 。在进入人体细胞后需经过细胞内相关酶切割去掉保护性基团从而解放出活性分子。

筛选药物时的体外试管实验是检测抑制Ebola 病毒RNA-dependent RNA Polymerase (RdRp)复制合成病毒RNA的活性。瑞得西韦并不直接抑制病毒RdRp本身，而是做为核苷酸类似物被病毒RdRp错误地合成进了正在延伸的病毒RNA 链。5个核苷酸后正在复制中的病毒RNA链卡住了，不能继续延伸了。所以瑞得西韦能否有效地抑制病毒RNA复制关键一点是看病毒RdRp酶挑剔不挑剔。如病毒RdRp酶稀里糊涂地把瑞得西韦活性分子当核苷酸底物用，那很快就生产出一堆废品，结果就装配不出有活性的病毒颗粒。

瑞得西韦抑制病毒RNA复制的特异性取决于病毒RdRp酶的蛋白质序列，特别是形成酶活性中心的氨基酸残基。病毒分类学上新冠肺炎病毒与Ebola病毒差得远着呢。如果瑞得西韦对新冠肺炎病毒很有效，那对其它各类冠状病毒呢？  如流感病毒，SARS, MERS?   确有一篇科学论文报道瑞得西韦抑制MERS病毒。按照这个思路，哪瑞得西韦会不会成为广谱抗RNA 病毒药物呢？

当然目前当务之急是搞清楚瑞得西韦 是否对新冠肺炎(或是对部分患者)有效。按照一种分析师的观点，对重症患者的有效性目前期望值不是太高(modest)，看是否能对30-40%有效。 关键是看5月份会公布的在非重症患者上做的一项临床实验结果。

"Expectations for the data in severe patients are modest, with the Jefferies analysts saying benefits in the 30% to 40% range are unlikely. That makes the May data on patients with moderate symptoms, a population that may be more responsive to remdesivir, perhaps the key determinants for the fate of the drug. Gilead has told investors not to base the company's future around the drug, but shares in the Big Biotech still jumped nearly 3% Monday morning.” 

- FierceBiotech  by Nick Paul Taylor

参考文献： 

http://news.creaders.net/china/2020/04/23/2217648.html

 SwiperTheFox: 新冠病毒老药新用临床实验 (2020-03-02)   https://blog.wenxuecity.com/myblog/49113/202003/2151.html

Diegel, D., et al “Discovery and synthesis of a phosphoramide prodrug of a … (GS-5734) for the treatment of Ebola and emerging viruses”  J. Medicinal Chemistry 2017, 60,  1648-1661

Gordon, C.J., et all “The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus” JBC, 2020 Feb 24.  https://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.AC120.013056

Amirian, E. S & levy, J. K “Current knowledge about antivirals remdesivir (GS-5734) and GS-441524 as therapeutic options for coronaviruses”  One Health 9 (2020) 100128  https://doi.org/10.1016/j.onehlt.2020.100128

Ju J., …, Russo, J.J “Nucleotide analogues as Inhibitors of Viral Polymerases”,  2020 bioRxiv preprint: https://doi.org/10.1101/2020.01.30.927574

FierchBiotech: “New Gilead remdesivir COVID-19 data show up old problems with limited data” by Nick paul Taylor  https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-clinical-data-hint-at-efficacy-remdesivir-covid-19