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文｜氨基观察
有一种残忍的游戏叫做俄罗斯轮盘赌。
它的玩法很简单，只需要一把左轮手枪，然后在手枪的六个弹槽中装入一颗或多颗子弹，任意旋转转轮后，赌徒们将对准自己的头扣动扳机。
赌局结束，有倒霉蛋被 " 爆头 " 撒手人寰，也有幸运儿会赚得盆满钵满。
这种危险又诱人的游戏，在现实生活中并不多见，但在创新药研发领域却是屡见不鲜，因为创新药研发本就是一场运气和实力的双重较量。
这不，在 CD73 靶点研发领域，一场俄罗斯赌盘游戏已然开启。
作为肿瘤微环境的重要开关之一，CD73 能够调控 ATP- 腺苷通路，恢复免疫细胞的免疫能力。也正因此，海外药企纷纷站上 CD73 的赌桌。
不过，既然是赌，总有输赢。随着这些药企的临床逐渐推进，临床数据将直接左右他们能否进入下一轮关卡。
回到国内，包括天境生物、康方生物、普米斯在内的多个玩家，也通过改良式创新的方式下注 CD73 赌局。
那么，在 CD73 赌桌上，谁会成为幸运儿呢？
01被寄予厚望的肿瘤微环境 " 遥控器 "
虽然尚未成药，但医学界广泛认为，阻断 CD73 通路是一种合乎逻辑的抗癌治疗策略。
这要从其机制说起。在人体内，CD73 很重要的一个作用，是催化 AMP（单磷酸腺苷）生成 ADO（腺苷）。而 ADO 又会和腺苷受体 A2A 和 A2B 结合，抑制 CD4+T 细胞、NK 细胞等多种免疫细胞的活性。
狡猾的肿瘤细胞正是利用了这一特点，上调自身 CD73 表达，增加腺苷的生成，来增强免疫逃逸。
因此，抑制 CD73 酶活性以减少腺苷生成，看上去是一个增强免疫细胞免疫反应可行方法。
虽然因为不利的靶结合位点等原因，CD73 抗体单药表现出较弱的临床活性，却没有妨碍药企的研发热情。
原因在于，CD73 与许多其它蛋白质一起在肿瘤微环境中过度表达，并且 CD73 抑制剂与靶向这些蛋白质的抗肿瘤剂的组合，可能是协同作用的。例如，CD73 便有可能是 PD-1 的黄金搭档。
PD-1 开启了免疫治疗的新时代，这是人尽皆知的故事。但硬币的另一面是，PD-1 单药响应率较低，大约只有 20% 的患者适用。因此，从 TIGIT 到 LAG-3，寻找 PD-1 黄金搭档，提高免疫治疗响应率的工作从未停止。
在这一背景下，CD73 抑制剂的研发热情空前高涨。包括百时美施贵宝、礼来、阿斯利康、吉利德在内的不少大药企，其管线中都有着 CD73 抑制剂的身影。
其中，" 带头大哥 " 非阿斯利康莫属。在 2021 年 ESMO 大会上，阿斯利康 CD73 的 2 期临床试验结果显示，对于 NSCLC 患者而言 PD-L1 单药客观缓解率 18%，而 CD73 单抗 Oleclumab 联合 PD-L1 单抗客观缓解率 30%。
在联合疗法效果实现翻倍的情况下，CD73+PD-L1 安全性与 PD-L1 单药相似，这无疑给了 CD73 研发企业们更大信心。也正是凭借这一数据，阿斯利康在今年推进 CD73 单抗的三期临床研究工作。
某种程度上来说，也是这些带头大哥们进展顺利，进一步推动了 CD73 抑制剂的研发热潮。
02带头大哥还未完全上岸
不过，火热归火热，CD73 抑制剂研发现状是：革命尚未成功，同志还需努力。
进行 CD73 抑制剂研发的国际大药企，不少都吃了瘪，不是暂停临床试验就是调转临床研究方向。
比如说艺高人胆大的吉利德，此前开展了 CD73/TGF- β 双抗的研发。但目前，吉利德已经停止 CD73/TGF- β 双抗临床，转向 CD73 小分子抑制剂的开发。
碰壁的还有百时美施贵宝。2021 年一季度，百时美施贵宝将 CD73 单抗 BMS-986179 从临床活跃管线中移除。
大药厂们接连调整方向也不奇怪，新药研发总是充满不确定性，疗效或安全性往往是问题所在，CD73 抑制剂也是如此。
疗效方面，正如上文所说，由于不利的靶结合位点和酶抑制机制等众多原因导致，CD73 抑制剂要想做出效果需要两把刷子；与此同时，CD73 在各种组织中的多种细胞类型上普遍表达，因此还要平衡毒副作用问题。
百时美施贵宝终止研发的原因，便是因为没有找到平衡之道。其 CD73 单抗 BMS-986179 在单药存在毒副作用较大的情况下，调整临床策略转向联合疗法。但联合疗法也没能解决这一问题，不得不放弃赌局。
时至今日，即便是 CD73 抗体药物研发带头大哥阿斯利康也未上岸。
虽然公司此前公布的 2 期临床数据惊艳，但阿斯利康在今年 8 月公布的一项名为 HUDSON 的伞式临床试验数据显示，其 CD73 抑制剂似乎遭遇挑战。
这项实验评估了阿斯利康的 PD-L1 与几种不同药物联用治疗非小细胞肺癌的效果，其中包括 CD73 与 PD-L1 的联合疗法。
结果显示，CD73 联用 PD-L1 没能对接受 PD-L1 治疗并出现进展的患者，展现更好的疗效优势。
虽然在这项临床试验并非 " 金标准 " 的大样本随机双盲实验，并不能因此就给其 CD73 抑制剂判 " 死刑 "，但其背后透露出来的危险信号仍然值得关注。
03国内玩家谁能弯道超车？
未来，任何一家企业在 CD73 研发领域遭遇失败，我们都不用感到奇怪。
一方面，这一信号通路机制仍然不够明确。虽然抑制 CD73 能够抑制大部分肿瘤的生长，但对另一些癌症来说可能并非如此。一些研究已经表明，高 CD73 表达与乳腺癌患者的预后无关，甚至高 CD73 表达与胃癌或直肠腺癌患者的良好预后相关。
另一方面，药企们研发的分子也可能存在 Bug。例如，阿斯利康的 CD73 单抗存在一个明显的问题：" 钩子效应 "。钩子效应指的是：
药物会在某个浓度下达到最大效果，后续药量继续增高药效反而会下跌。这是因为阿斯利康 CD73 单抗 Oleclumab 的结合位点结构所导致。
CD73 单抗研发对于抗体抗原的比例要求极为苛刻，一旦抗原抗体比例不合适，便会产生钩子效应。对于国内企业来说，这是挑战，但也是机会。目前，国内药企也在不断朝着改进方向前进。
例如天境生物、普米斯生物都采用了差异化的 CD73 结构设计避免 " 钩子效应 "。
拿天境生物来说，其 CD73 单抗与 CD73 二聚体的 C 端结构域单价结合，从而完全抑制 CD73 的酶活性，不引起钩子效应。
还有药企希望通过开发双抗的方式解决这一问题。例如，康方生物研发了 PD-1/CD73 双抗，这种结构既能够完全抑制 CD73 的酶活性，又能阻断 PD-1 介导的免疫细胞抑制，起到一箭双雕的作用。
无论国内药企对 CD73 抑制剂的改进结果如何，国内创新药行业的进步都是肉眼可见的。
在这个过程中，药企们可能会失败。随着国内药企持续推进 CD73 抑制剂的研发，也必不可免接受后期临床数据的考验。
但不管怎么说，受挫是药企的必经之路。也只有经过淬火历练，中国创新药企才能成为真正具备创新能力的创新药企。
