高仙芝获知此事后,收中不安,遂决定先发制人。四月,高仙芝亲率蕃、汉兵3万攻打大食。唐军深入大食国境700余里,到怛罗斯城(又作咀逻私,即今哈萨克斯坦共和国东南部江布尔城),与大食军遭遇(参见怛罗斯之战)。唐军虽在兵力上居于劣势,但因高仙芝指挥有方,所以双方激战五日,未见胜负。但在双方相持的重要时刻,唐军中的葛罗禄部众突然叛变,与大食前后夹击唐军,高仙芝大败,乘夜间逃跑。由于道路阻隘,拔汗那部众又在前面挡住去路,人马壅塞道路,幸亏右威卫将军李嗣业奋起大棒,为他杀开一条血路,才得以逃脱。这次战役,士卒死亡略尽,高仙芝仅率数千人逃回。