(綜述) 生酮疗法治疗小儿难治性颠痫

                         (綜述)  生酮疗法治疗小儿难治性颠痫 
                                                追梦
                                    2004年9月29日星期三
 摘要：
    
生酮饮食(Ketogenic Diet)是一种高脂肪，低蛋白和低碳水化合物的饮食。作为
治疗癫痫的方法，最早于1921由威尔德（Wilder）提出，此后关于生酮饮食的动物及临床试验不断见于报道，其抗癫痫疗效确切，但作用机制不清，是目前研究难治性癫痫治疗的又一热点。
        动物实验证实，生酮疗法能明显提高动物的痫性发作阈值。目前临床应用生酮饮食治疗癫痫主要是作为辅助治疗手段用于难治性癫痫患者。治疗前先禁食36～48小时，再给与4：1比例的生酮饮食，至少维持6周，以达到稳定的酮病状态，根据个人情况调整热量和水的摄入，尽可能使体重小幅度的变化。
        儿童应用生酮饮食治疗可获得比成年人更显著的疗效。因为随著年龄的增长，大脑对酮体的利用能力下降，因此成年人不易获得持续稳定的酮病状态，而且长期的高脂肪饮食可导致成年人严重的心脑血管疾病。
         生酮饮食的副反应包括：便秘、腹胀、厌食、血脂升高、泌尿系结石、维生素缺
乏、低蛋白血症，偶有脱水、低血糖、骨质疏松等。与某些抗癫痫药物合用时，副反应的发生率明显增加，因此生酮饮食疗法应谨慎与其它抗癫痫药物同时应用。

本文综述了近年来英美文献关于生酮疗法的实验和研究，介绍了生酮饮食疗法对小儿难治性癫痫的治疗作用。

英文摘要（Abstract）:

The Ketogenic Diet is a high fat, low carbohydrate and protein diet. As a way to treat epilepsy, it started in 1921 when Wilder designed the diet. Later on many clinical researches and animal studies have been done and still doing. It shows the Ketogenic diet is effective in epilepsy. But the mechanism is unknown. This becomes a hot study point for refractory epilepsy.

Animal studies have proved that the Ketogenic diet can increase the threshold of the seizures. The diet only uses for the refractory epilepsy as an adjuvant treatment. Before initiate the diet, fasting 36--48 hours, and then give 4:1 Ketogenic diet. Stay in it at least 6 weeks so that the body can remain ketosis. Adjust calories and water intake as individual needs to keep the patient’s weight does not change too much.

Ketogenic diet is more efficiency in children than adults. Because brain’s ability of using ketone body as energy source decreases with age. And adults are difficult to remain ketosis. Also long time high fat diet can cause adults’ serious cardiovascular and cerebrovascular diseases.

The side effects of ketogenic diet include: constipation, Abdominal distention, anorexia, hyperlipidemia, kendiny stone, vitamin deficiency, hypoproteinemia and sometimes can cause dehydration, hypoglycemia and osteoporosis. Using ketogenic diet with some antiepileptic medication can make side effects more severe. So when using ketogenic diet with antiepileptic medication, caution needs to be taken.

This is the summary of the recent years publications about ketogenic diet study.

关键词：生酮饮食(Ketogenic diet)，癫痫(Epilepsy)，酮体(Ketone body)，
脂肪（Fat）

概念及背景：
               酮病，或血液酮体升高是一种生理状态，通常发生在人体处于饥饿禁食状态时(3)。而采用高脂肪饮食可以使机体产生这种类似状态，也称生酮饮食。生酮饮食来源于因为饥饿使抽搐发作次数减少的观察(2)。而事实上，以禁食来治疗颠痫早于古希腊医师希波克拉底(Hippocrates)的观察，而圣经上也有提到(2)(4)(23)。然而，第一次对饮食操作的科学评价是1911勾巴(Guelpa)的报告(6)。后来，盖林(Geyelin)在1921年证明了绝对的禁食可以使颠痫停止发作。直到1921年，威尔德(Wilder)(2)(6)提出了用高脂肪，低碳水化合物饮食可以模拟禁食状态，而且可以促进酮体产生以达到其抗惊厥的作用，此即生酮饮食。当时有效的抗颠痫药物很少，在1938年以前，应用此方法治疗儿童和成人的颠痫曾经风行一时（6）。
 
当人体被剥夺了葡萄糖时，脂肪代谢产生酮体(Ketone bodies)，乙酰乙酸
(Acetoacetic acid， AcAc)和b-羟丁酸(b-hydroxybutyrate, BHB)，并通过血脑屏障到
达脑部而为其提供能量来源(1)。生酮饮食的目的是刺激身体对饥饿的反应而诱使机体产生这些酮体。这种饮食含高脂肪，低碳水化合物和低蛋白。饮食的每一种成分都按一定的比例非常严格细致的称量。这种饮食中的食品被看作“生酮”(脂肪)或“抗生酮”(碳水化合物和蛋白质)食品（1）。
         精确的定量和严格的服从是生酮疗法成功的必备条件。当病人生病或不能适量的摄入他们的生酮饮食，或需要应用辅助药物(通常含有碳水化合物)时，酮病状态的破坏就会发生（1）。
        酮症饮食的现代模式是1921年威尔德（Wilder)描述的(1)。是一种高脂肪(如：长链饱和脂肪酸)和低百分比的蛋白质和碳水化合物的饮食。这种饮食被称为“经典的”(4：1或3：1)饮食，它是由四或三部分脂肪：一部分非脂肪(蛋白质或碳水化合物)热量组成。威尔德(Wilder)相信这样就会在提供给身体足够的热量以保持它的正常生长和功能的情况下模拟禁食状态。

因为经典的4：1饮食被看作难吃而很难坚持，亨特拉挈(Huttenlocher)发展了一种中链甘油三脂饮食(MCT)(1)(3)。MCT比较容易制作，较好吃，而且生酮效果比较好，因为使用的癸酸(Decanoic acid)和辛酸(Octanoic acid)每热卡可以产生较多的
酮体，而60%的热卡来自MCT脂肪，从而允许食谱中多一点的碳水化合物和蛋白质，而减轻血液胆固醇浓度的升高。但最近的报道显示经典的生酮饮食可能比MCT饮食较容易耐受(3)。

除经典的4：1饮食和MCT饮食外，第三种饮食，改良MCT饮食由牛津的约翰瑞德克里夫医院(John Radcliffe Hospital In Oxford)设计产生，它联合应用了长链和
中链饱和脂肪酸(1)。
 
效果：
    
生酮疗法被证实对某些患有难治性颠痫的儿童可以明显的减少抽搐次数。虽然并不是对所有的患儿的抽搐都能有效的控制，但一旦抽搐得到有效控制，医生就可以决定减少或逐渐停止抗颠痫药物的应用(5)（13）。
        生酮疗法可以被用于特发性颠痫和症状性颠痫。其中对有以下发作类型的颠痫比较
有效：肌阵挛型，局灶性运动性发作，非典型失神发作，全身强直性发作和强直性阵挛，简单部分发作，复杂部分发作，和部分发作引起的全身性发作。它可能对肌阵挛，不稳定(无定向)或弛缓性的抽搐发作，非典型失神发作最有效。对儿童患有复杂抽搐的类型包括伦--格综合症(Lennox Gastaut Syndrom)也可能有效(2)(11)。
所有的三种生酮疗法的食谱对颠痫的控制有同等的效果。总体的有效范围为33--67% (1)(2)(11)(13)(14)。
        研究结果显示，从生理学的角度上，小于10岁的儿童和年幼的动物对生酮疗法的反应最好。年幼的孩子比年龄较长的儿童和成人更倾向与形成酮病状态。而大脑的利用酮体的能力也随年龄的增长而下降。这是因为身体相对的吸引酮体的比例随年龄下降的缘故(1)(19)。

最近的對大量的關於生酮療法的研究結果的回顧發現﹐大約超過一半的對抗顛癇藥物沒有反應的顛癇患兒利用這種飲食可以使抽搐得到超過50%的減少﹐有些甚至得到更好的效果（11）（12）。

而生酮疗法另外的好处是明显减少抗癫痫药物的副作用，如镇静，思维障碍等，当然也减少了因为用药而引起的花费。像抗癫痫药物一样，生酮饮食并不能治愈癫痫，不过是对难治性抽搐的另外一个治疗方式而已(12)(14)。
        
作用原理：

人们虽然并不清楚生酮饮食的作用机制，但是建议可能有两种不同的作用机制存在。当脂肪代谢时，产生酮体，它们通过血液循环达到全身，最后由尿液排出。我们可以很简单的用实验浸澤片蘸上尿液而测定酮体的存在。有人认为是这种酮体在某些儿童具有像抗癫痫药物一样的作用机制。这类儿童体内酮体的水平是起决定性作用的，而且必须维持酮症状态，才可以对抽搐有较好的控制。在另外一些患儿，需要更长一些时间才可以对生酮饮食发生反应，他们表现出来的是因为他们的饮食中缺少某种东西而起作用的。这种患儿的抽搐控制要超过一个月才能获得，而以后的效果并不直接依赖酮体的水平。很难预料哪一个患儿对生酮饮食会是哪一种反应。而且并不是所有的患儿对生酮饮食都有反应（15）(23)。

生酮饮食的效果也可能是以下过程的综合效果，中度的代偿性酸中毒，酮血症，脱水等。这些所有的过程都是倾向于消除或减少细胞外液（4）。

升高的酮体水平被认为是与抽搐的控制有强烈的联系。酮体的一个主要的生理角色是在饥饿或高脂肪饮食情况下作为大脑和肌肉的一个选择性的能量来源，例如，在一个肥胖志愿者典型的饥饿试验中，大脑的耗氧量仅仅有29%来源于葡萄糖，而52%来源于酮体。酮体的另一个生理角色是婴儿早期生长的主要能量来源。进一步的，它们是生长着的脑和器官的细胞膜的组成成分的类脂的碳骨架。因而，酮体即是胚胎期能量的来源，又对胚胎期中枢神经系统的类脂的生物合成起重要作用(16)。但是，酮体是否具有直接的抗癫痫作用哪？它们可以调节神经的兴奋性吗？一些临床研究显示，饮食诱发的酮病状态（特别是很高的浓度时）与抽搐的控制有关。而且 酮症状态的破坏可在数小时内破坏已经控制的抽搐发作早已是众所周知的(16)。
 
有一些作者相信生酮饮食的抗抽搐作用与酮体和乙酰乙酸（AcAc）及b-羟丁酸
（BHB）有关。动物血液BHB和AcAc的升高对抽搐的控制也被研究过。然而，生酮饮食的作用机理仍然是未知的。可以说BHB和AcAc的升高对生酮饮食的效果有一定的关系，但是，这些代谢产物的升高并不一定是生酮饮食作用的唯一作用机制，需要更多的人体和动物的研究来明确生酮饮食的作用机制(1)。
    
生酮饮食是一种“正在寻求解释的治疗方法”。Tufts医科大学和新英格兰医疗中心的卡尔 斯达夫斯楚(CarlE. Stafstrom， M.D., Ph.D.)博士讲述了用动物模型来探
讨生酮饮食的作用机制时发现出有益的结果（3）(21)(23)。他提出了以下几点意见：1）生酮饮食在一些动物模型上表现出可以预防急性抽搐；2）抗抽搐的作用机制可能与酮体自身有关，而与合并的酸血症和其他的代谢因素关系不大；3）有些实验反应的特征与临床的观察结果是平行的。例如：这种饮食好像对年幼的动物有较好的疗效，恰如临床观察对儿童较成人有效。另外，起效缓慢，而戒断时抽搐恢复却很快，这正像临床上使用生酮饮食数日才可以见效，但假若因为摄入碳水化合物
而酮病状态被破坏，抽搐可以在数小时内重复。 这就是为什么严格的执行这种饮 食是如此的 重要：几周的艰苦努力，可以毁 于孩子所吃的一块饼干或糖果，因为
它们含有足够量的葡萄糖，而使身体将能量来源由酮体而转换为葡萄糖。（要记住， 身体利用酮体作为能源仅仅是在没有葡萄糖可以利用时，假若有一定数量的糖
的存在，身体会立即将其能量的来源转换为葡萄糖。）(3)(21)(23)。动物实验的观察结果，与临床上使用生酮疗法的严重癫痫患儿在情感，习惯和认知方面的改善也是相互关联的(3)。

另有一些研究者发现，生酮饮食组的动物增加了线粒体的分离活动，而减少了氧自由基的产生，由此建议了可能的神经保护作用和抗抽搐作用。并证明生酮饮食组对在大脑齿状回的成对的刺激并没有更多的增加抑制，而是增加了鼠的电惊厥阈值
（11）。

也有报告提供了喂食生酮饮食的动物，特别是雌性动物，表现比正常饮食的老鼠在某些功能上的打分要差很多（11）。

一项最近的动物研究显示酮体不直接调节海马突触传导的兴奋和抑制。酮体也在预防自发性癫痫的活动的动物模型中失败(16)。而另一个动物研究报告（20）却发现生酮饮食并不影响正常状态下的突触传递，虽仍然考虑它可能会调节非正常状态下的突触传递，比如在抽搐的情况下。但这个实验报告指出，没有找到证据支持生酮饮食所产生的酮体具有直接调节神经传递系统的兴奋性和抑制性而起到抗惊厥的作用（20）。某实验室的对培养的鼠大脑皮层神经元的试验有相似的结果，即酮体对传统的神经靶细胞没有抗抽搐作用(16)。

另有研究者有一个新的假想，认为与神经元ATP敏感的钾通道的激活有关。在ATP缺失时，钾通道的开放引起膜超极化状态，从而降低了大脑神经元的兴奋性(24)，但生酮饮食下产生的酮体代谢可使ATP产量增加，因而虽然并不能解释此假想对生酮疗法机理的支持，但生酮饮食中的长链脂肪酸辅酶A可以激活钾ATP通道，从而使神经细胞膜超极化而降低其兴奋性(23)。

总之，实验结果证明对支持酮体水平和抽搐的直接关系的证据还远远不能使人信服。实际上，由于引起抽搐的自身背景的复杂性，生酮饮食的改善癫痫的作用可能是综合的，可能是由饮食作为主线而引起的代谢的改变共同起了使膜兴奋能力降低的功效（16）。        

但是，尽管科学研究仍然在进行，临床上的关于周围血酮体水平和抽搐控制两者之间的关系仍然是临床医生不得不使用的观察标准以面对更多的实际问题。例如：什么方法和理论应该用来检测生酮饮食的效果？尿液浸片检查是目前普遍使用的方法，但它是测量乙酰乙酸盐的，而乙酰乙酸盐是一种不太重要的酮体。实际上哪一种的酮体与抽搐的控制的关系最佳人们并不真正了解。那么，什么才是酮体的“治疗性的浓度”哪？周围血液的这些酮体的水平如何可以预测大脑中的水平哪（16）？   

显然，生酮疗法的许多生理学上的关联和酮体实际检测的利用仍然存在很多的问题(16)。

适应症和禁忌症：

对于生酮饮食的适应症，多数专家认为对两种以上的抗癫痫药物无效的反复发作的儿童难治性癫痫或当抗癫痫药物引起对儿童的生活有伤害性的副作用时生酮饮食疗法值得一试(5)(18)。当然假如儿童愿意尝试新食物也对生酮疗法的实施是很有帮助的，而且这种饮食好像对不同类型的抽搐都有作用。但大多数医生认为，在抗癫痫药物有效而且没有明显副作用时，不应该使用生酮饮食来代替药物疗法(5)(17)(18)。

生酮饮食通常有两个基本的适应症。一是常规抗癫痫药物不能控制的癫痫患儿，二是患有先天性代谢障碍的患儿如葡萄糖转运综合症和丙酮酸脱氢酶缺乏症患儿（2）（16）。

而生酮饮食的最好的适应患儿为患有难治性癫痫，或对常规的抗癫痫药物有难以耐受的副反应的病人。另外病人要有坚强的家庭支持系统来保证饮食方案的严格执行。对大于1岁，小于10岁的儿童效果较好（1）(7)。
 
同时也应该提到它的禁忌症（2）：有脂肪，酮体代谢障碍，和线粒体异常的先天性代谢紊乱的患儿为生酮疗法的禁忌对象。

一些抗癫痫药物有潜在的加剧生酮饮食的副作用，所以当这些药物与生酮饮食合用时需要特别小心。这些药物包括：乙酰唑胺（Acetazolamide)，Topiramate, Zonasamide。这些药物均可以引起酸中毒和肾结石。另外一种在儿童需要谨慎检测的抗癫痫药物是丙戊酸(Valproate)(2)。

最后，另有一些儿童和青春期的患儿不宜使用生酮疗法是因为他们可以得到自己的食物，而且对生酮饮食的限制无法理解(2)。

副反应：

就像其他的抗癫痫药物一样，生酮疗法也存在着由轻微到严重的副反应。常见的有恶心，呕吐，便秘和食欲减退。比较少见的有生长发育迟缓，肾结石，和心律失常(1)(2)(11)(13)(22)。

它可能对白细胞和血小板的功能也有一定影响。在极少的情况下，可能引起死
亡(2)(22)。在早期的禁食期间，可能出现严重的酸中毒，在饮食治疗期间可能出现饥饿和酮症状态的降低以及疾病等等(4)。还可能发生脱水，高血脂和儿童行为习惯的改变(11)(12)(13)(18)。但这些副反应假如在细心的监测下是可以减轻或避免的，精心的监测还可以避免肥胖和增加未来心脏病的危险因素(5)(8)。远期的副反应还可能引起维生素和矿物质的缺乏，免疫功能减退，代谢性酸中毒和肝功能衰竭等(2)(11)(16)。

与抗癫痫药物的相互作用：

生酮饮食与抗癫痫药物同时应用时需注意一些相互作用。

A)乙酰唑胺(Acetazolamide)在与生酮饮食共同使用时要小心，因为可以引起严重的代谢性酸中毒，尤其是年幼的儿童。假如患儿正在使用乙酰唑胺，在开始生酮饮食之前应该暂时间断，等身体对代谢变化适用之后可以小心的恢复乙酰唑胺的使用(1)。
B)苯巴比妥(Phenobarbital)的血清浓度在使用生酮饮食的患儿可能明显升高，从而引起更深的镇静作用，这是因为生酮饮食引起的酸中毒状态引起苯巴比妥在中枢神经系统的堆积。当饮食治疗开始时，苯巴比妥应该逐渐减少，或根据药物血清浓度监测来减少药物的剂量(1)。
C)丙戊酸(Valproate)可以妨碍酮体的产生，引起卡尼丁（肉毒碱）缺乏，和类似雷亥综合症(Reye‘s-Like syndrom)的症候，这种综合症可引起嗜睡，恶心，呕吐，肝
功能衰竭和脑病。如果病人同时接受抗癫痫药物的治疗，尤其是应用丙戊酸时，或临床上显示明显的卡尼丁缺乏时，卡尼丁水平应该在开始饮食治疗之前，在治疗中间受到监测(1)。
D)Topiramate(TPM)被广泛的应用于癫痫的附助治疗。TPM可以抑制碳酸酐酶，从而使血清碳酸氢盐减少而引起代谢性酸中毒。而生酮疗法已知可以引起代谢性酸中毒，尤其是在开始使用时。在儿童难治性癫痫，生酮疗法和ＴＰＭ可能被考虑同时应用，　但应特别的密切观察代谢性酸中毒和肾结石的危险。碳酸氢盐的监测
要十分小心，假如出现症状时，需要给予碳酸氢盐添加剂(9)。
E)为了保证生酮疗法的有效，所有碳水化合物都要算在饮食中。许多儿童使用的药物为液体状，而且常常是含有碳水化合物的糖浆，片剂和胶囊也含有一定的碳水化合物，这些都是要算进饮食中的(1)。
F)使用生酮疗法的患儿需要使用维生素添加剂，一定要明确使用不含碳水化合物的维生素添加剂，或将添加剂中的碳水化合物计算到饮食中。要了解这些信息，通常需要和制药公司或药剂师联系(1)。

饮食方案：

生酮疗法有很多不同的饮食方案。饮食比例，即脂肪的克数与碳水化合物和蛋白质的克数的比例构成了这种饮食的强度(2)。如3：1生酮饮食即饮食中每一克的碳水化合物加蛋白质要含有三克的脂肪。那么3：1饮食中的热量的87%来源于脂肪。而相比之下，正常的美国儿童的饮食中，脂肪提供的热量仅仅为25-40%，而蛋白
质提供10-20%的热量，另外40-60%的热量则来源于碳水化合物。生酮饮食的比例
有从3：1到4.5：1的不等。生酮疗法的成功与否，关键是要严格的遵守这种比例，儿童进食的所有碳水化合物蛋白质和脂肪，包括药物中所含的量，都要严格的计算入饮食中。任何欺骗的行为都可以导致治疗的失败(2)。

目前多数医疗中心都推荐采用经典的生酮疗法，以下是常用的饮食方案(2)(3)(4)
(7)(10)(11)(6)：

1）生酮饮食疗法的常规：

A）热量的摄入要为大约正常儿童年龄和理想体重建议量的75%。
B）理想体重要根据标准体重来衡量。但要根据个体的不同情况来确定，如近期的消瘦和体重增加等。
C）多数儿童开始给与4：1饮食，年龄幼小的（小于15个月）或肥胖的儿童可以从3：1或3.5：1的脂肪：蛋白质+碳水化合物的比例开始。年龄较大的青少年也可以从3:1开始，以提供不同的种类和数量的食物。假如酮症状态不能够维持，可以改变为3.5或4：1的比例。
D）液体的摄入量为大约每公斤体重每日65毫升。对活动量大和居住环境温度较高的儿童可适当有小量的增加，对比较安静的儿童可以适当少量的减少。简易的计算方法为儿童不得饮用多于他的每日每热卡1毫升的液体。
E）饮食必须含有至少每公斤体重每日1克蛋白质以提供机体所需的修复，免疫和生长的需要。
F）每日必须服用钙剂和不含糖类的复合维生素添加剂。必要时添加氟化物。

2）饮食的计算(3)(4)(7)(10)：

A）年龄和体重（公斤）：
B）热卡/公斤：
小于1岁---- 75-80 Kcal/kg（大卡/公斤）
1--3岁-------70-75 Kcal/kg
4--6岁-------- 65-68 Kcal/kg
7--11岁--------55-60 Kcal/kg
11岁以上------40--50 Kcal/kg 或更低。
C）总热量=体重（公斤) x 热卡/公斤。
D）饮食单位的组成：饮食单位是生酮饮食的基础。4：1比例的饮食有4克的脂肪和1克的蛋白质+碳水化合物的饮食单位构成。因为1克脂肪可以产生9卡的热量，而1克蛋白质和碳水化合物可产生4卡的热量，所以4：1饮食的一个饮食单位是9x4+1x4=40卡热量。不同比例的生酮饮食有不同的热量价值。如下表所示：

比例 脂肪热量 醣和蛋白的热量 饮食单位
2：1 2g x 9 Kcal/g =18 1g x 4 Kcal/g = 4 18 + 4 = 22
3：1 3g x 9 Kcal/g = 27 1g x 4 Kcal/g = 4 27 + 4 = 31
4：1 4g x 9 Kcal = 36 1g x 4 Kcal/g = 4 36 + 4 = 40
5：1 5g x 9 Kcal = 45 1g x 4 Kcal/g = 4 45 + 4 = 49

 

E）饮食单位的总量/日= 总热量/ 饮食单位中的热量。
F）脂肪限额（克/日） = 饮食单位的总量 x 生酮饮食中的脂肪比例。
G) 蛋白质和碳水化合物的总限额 = 饮食单位的总量  x  蛋白质和碳水化合物的比例
（通常是1）
H）蛋白质的限额：不同年龄儿童蛋白质的限额各不相同。例如，为了保持健康，一个4岁的儿童需要摄入至少每日每公斤体重1克蛋白质。所以蛋白质的限额要由专业的饮食营养师根据建议的饮食限额来计算。
I）碳水化合物的限额：碳水化合物是这种饮食的填料， 总是放在最后决定。
总碳水化合物的限额（克）= 蛋白质和碳水化合物的总限额 - 蛋白质的限额。
J）饮食分配：将一日的脂肪，蛋白质和碳水化合物限额除以3或4，以分配成相等的每餐饮食。保持每餐的脂肪和蛋白质加碳水化合物的合适比例是生酮疗法的基础。
K）液体：儿童的理想体重x 60-70 毫升=允许的液体量/日（毫升）。通常每日每热
卡1毫升液体是我们可以允许的最大量的液体入量。液体入量应该均匀的分散在一整天内，通常每次给与的液体量不得多于120--150毫升。液体应该不含热量，如水
，不含咖啡因的茶，或不含咖啡因，不含糖的苏打饮料。不含糖的苏打饮料应该限制在1毫升/热卡/日。
L）饮食添加剂：每一个儿童都应该每日服用600毫克不含糖的钙片和不含糖的复合维生素及铁剂。 对儿童的饮水来源缺乏氟化物的，要服用氟化钠。

3）很多作者设计了从入院前的一天开始到入院后的开始生酮饮食,直到饮食方案的稳定的理想的日程表和两年的随访计划(3)(4)(9)(10)，对于生酮饮食的执行很有帮助。
 
4）治疗中对低血糖应该有密切的观察和及时适当的处理(10)。

存在的问题：

尽管通常的资料显示生酮疗法对儿童抗药性癫痫有较高比例的疗效，但仍然有许多问题有待进一步的研究。

1）什么时间是最合适的时间而开始使用生酮疗法？例如，在对多少种抗癫痫药物失效后开始？应该坚持这种饮食多久？是否应该坚持这种饮食？对于生酮疗法的副作用我们怎样监测和预防？而这种饮食对儿童和其家庭成员的心理上的影响是怎样的等等都需要认真考虑和研究(3)。

2)生酮疗法对什么类型的癫痫最有效？这个问题已经被争论了几十年。最初的争论中心是隐源性或特发性，而最近是关于部分发作或全身发作。例如，许多由于脑叶病变而引起的部分性发作表现出相对的对生酮疗法的抵抗效果。实际上，大多数的研究都没有将部分发作性癫痫包括在疗效的观察中(16)。

3)另一个需要考虑的问题是哪一个饮食方案好处更多，是经典的生酮饮食方案还是
改良的MCT饮食方案？生酮疗法的对蛋白质和碳水化合物的限制对长远的生长发育的影响？其效果在不同年龄的患者的反应等等。对后一项问题，历史上对生酮疗法的评价都是言“ 对婴儿和儿童效果较好，是因为发育中的大脑对酮体的吸引力
较大有关”。然而，临床上缺少生酮疗法在成人应用的资料，而非常有限的资料则显示有超过50%的抽搐的减少(16)。

4）生酮疗法的副作用是众所周知的，但近年的临床文献集中在肾结石，生长发育迟缓，和潜在的心血管疾病上。有些急性的毒性反应可以非常严重，所以密切的监测是非常必要的(16)(22)。

5）因为很多难治性癫痫的儿童在使用丙戊酸(Valproicacid)，这个药物可以加重生酮饮食的副作用被引起重视。因为丙戊酸可以引起卡尼丁缺乏，人们建议对使用丙戊酸而同时接受生酮疗法的病人要给与卡尼丁添加剂(16)。

6) 仍然需要对生酮疗法的作用机理做进一步的研究。 究竟是热卡的限制还是酮病
的形成是生酮疗法的中心？我们已经知道热卡的限制可以降低突触的兴奋性，增加齿状回的快速抑制，从而增加电惊厥的閾值。然而酮病可能对最大的齿状后释放有更重要的意义。人们怀疑是否可能利用血糖水平来作为BHB的代用品，特别是，是否低血糖水平直接与抽搐的控制有关。也可以对使用生酮疗法的儿童的血糖水平做一回顾性分析，以确定血糖是否与抽搐控制有关(11)。

7）来维和库帕（Levy R, Cooper P)对所有可查找到的关于生酮疗法的文献作了回
顾性的分析，他们的总结是“没有随机控制的实验的可靠证据支持生酮饮食对患有癫痫的人群的有效作用。尽管有大量的观察研究，建议生酮疗法对癫痫抽搐的疗效，但这些效果需要用随机控制的实验方法来证实。但对于使用多种抗癫痫药物无效的难治性癫痫，我们考虑生酮疗法仍然为一个可能的选择。”(6)

参考文献：

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(10) Packard Children's Hospital  Stanford University Medical Center  Ketogenic Diet at Packard Children's Hospital @ Stanford
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