“功能获得”和甲型流感病毒

来源: 于 2025-01-01 09:35:04 [博客] [旧帖] [给我悄悄话] 本文已被阅读：次

2014 年 10 月 17 日，由于美国政府实验室发生的事件引发了严重的生物安全担忧，美国政府启动了为期一年的审议程序，以解决围绕具有大流行潜力的呼吸道病原体所谓的“功能获得性”（GOF）研究的持续争议。功能获得性争议始于 2011 年底，当时的问题是是否发布两项涉及 H5N1 禽流感的实验结果，并在接下来的三年中继续关注某些高致病性禽流感研究。美国程序的核心是评估某些类型的流感、SARS 和 MERS 病毒 GOF 实验的潜在风险和益处，这将为制定和通过一项管理 GOF 研究资金和开展的新美国政府政策提供信息。

“那些不吸取历史教训的人注定会重蹈覆辙。”——温斯顿·丘吉尔

什么是功能增益研究（GOF）？

 

关于什么是 GOF 研究，目前尚无明确的共识。在当前的政治环境下，美国政府（NIH/NIAID、DoD/DTRA、USAID 以及 CIA）资助了显然是 GOF 的研究，旨在提高蝙蝠冠状病毒对人类的感染性，这为利益相关者创造了机会，让他们可以就 GOF 研究的真正构成进行混淆和含糊其辞。由此产生的混淆大部分涉及对 GOF 定义的技术解析，这些解析方式恰好支持了关键利益相关者的利益，例如 Peter Daszak 博士及其生态健康联盟组织，以及 Anthony Fauci 博士及其在国会作证期间对参议员 Rand Paul 信誉的著名否认和攻击。

2014年10月17日，奥巴马白宫发表声明，题为“美国政府暂停涉及流感、MERS和SARS病毒的部分功能获得性研究的审议程序和研究资金”，其中包括一个简短的声明，其中包含一个有用的一般定义。

功能获得性研究，即提高病原体致病能力的研究，有助于确定人与病原体相互作用的基本性质，从而能够评估新兴传染源的大流行潜力，为公共卫生和防备工作提供信息，并促进医疗对策的制定。 功能获得性研究可能涉及生物安全和生物安保风险；因此，必须评估功能获得性研究的风险和益处，既要考虑到最近美国生物安全事件的背景，又要跟上新技术发展的步伐，以确定哪些类型的研究应该继续进行以及在什么条件下进行。

威斯康星大学麦迪逊分校的 Yoshihiro Kawaoka 博士是一位领先的流感 GOF 研究人员，他发现并发表了一项研究，证明 H5N1 血凝素蛋白（类似于 SARS-CoV-2 刺突蛋白）中的四个点突变将使具有生产力和传染性的 H5N1 从仅限于鸟类转变为能够感染哺乳动物（可能还有人类）并在哺乳动物之间有效传播。在上述 2015 年研讨会摘要中，有关 GOF 研究性质的更多细节和讨论总结在“第 3 节：功能获得性研究：背景和替代方案”中。在本节中，Kawaoka 博士根据实验结果描述并分类了 GoF 研究的类型。

第一类，他称之为“值得关注的功能增益研究”，包括产生具有自然界不存在的特性的病毒。他给出的现在著名的例子是 H5N1 甲型流感病毒的产生，这种病毒可在雪貂中通过空气传播，而野生型病毒则不能通过空气传播。第二类涉及产生的病毒可能比野生型病毒更具致病性和/或传播性，但仍与自然界中存在的病毒相当或危害较小。Kawaoka 认为，所研究的大多数菌株致病性较低，但在天然分离株中发现的突变将改善它们在哺乳动物细胞中的复制。最后，第三类介于前两类之间，包括在动物模型中产生高致病性和/或传播性病毒，但这些病毒似乎并不是一个主要的公共卫生问题。一个例子是高生长的 A/PR/8/34 流感毒株，发现它在小鼠中致病性增加，但在人类中没有增加。

常规病毒学方法涉及旨在获得所需功能的实验，例如提高疫苗株的产量，但通常也会导致功能丧失，例如病毒失去良好复制的能力。换句话说，任何涉及改变基因型及其导致的表型的选择过程都被视为一种功能获得 (GoF) 研究，即使美国卫生与公众服务部 (HHS) 的政策和定义仅适用于此类工作的一小部分。

著名病毒学家 Subbarao 博士强调，病毒学中的此类实验对于了解病毒的生物学、生态学和发病机制至关重要。他介绍了病毒学家在研究病毒出现或重新出现的各个阶段提出的关键问题，并特别针对三种感兴趣的病毒调整了这些一般性问题（见下文）。为了回答这些问题，病毒学家使用功能获得和功能丧失实验来了解病毒的基因组成以及病毒与宿主相互作用的细节。例如，众所周知，根据武汉病毒研究所所做的工作，研究人员现在拥有先进的分子技术，例如反向遗传学，这使他们能够从克隆的 cDNA 中产生从头重组病毒，以及深度测序，这对于研究病毒如何逃避宿主免疫系统和抗病毒控制至关重要。研究人员还使用小干扰 RNA 或细菌 CRISPR 相关蛋白-9 核酸酶作为编辑工具，对宿主或病毒基因组进行靶向修饰。

一般病毒学问题以及流感、SARS 和 MERS 研究特有的问题

  • 病毒为何/如何感染并杀死哺乳动物？

  • MERS-CoV 的关键宿主范围和毒力决定因素是什么？

  • 为什么有些流感病毒株比其他病毒株毒性更强？

  • 抗病毒药物有效吗？病毒是如何产生耐药性的？

  • 我们能否找到对 MERS-/SARS-CoV 安全有效的抗病毒药物？

  • 是什么推动了流感抗原变化和抗病毒耐药性的演变？

  • 现有或新型疫苗或单克隆抗体能否提供保护？病毒能否逃逸？

  • 我们能否开发出一种安全、免疫原性且有效的 SARS-/MERS-CoV 候选疫苗？

  • 单克隆抗体可以安全地用于预防和治疗吗？

  • 是否存在一些无法逃脱免疫系统的流感病毒靶点？

  • 病毒如何在动物内部或动物之间传播？

  • 为什么有些流感病毒株能有效传播，而其他的却不能？

  • 该病毒会引起大流行吗？

  • 再次出现的可能性有多大？

  • SARS 或类似 SARS 的冠状病毒会从蝙蝠或其他动物宿主中再次出现吗？

甲型流感病毒功能获得研究简史

 

在最近于 5/4/24 Rancho Mirage 峰会举行的研讨会和演讲中，Lynn Fynn 博士（化名）展示了一份幻灯片，简要概述了 GOF 对甲型流感病毒的研究历史，从与臭名昭著的 1918 年“西班牙流感”大流行相关的 H1N1 流感病毒开始（该病毒既与细菌性肺炎有关，也与 H1N1 有关），一直到目前的 H5N1 情况。她慷慨地提供了幻灯片的副本，并允许在此子堆栈上重新发布。

 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 
 

 

这是上述会议的视频片段，其中 Robin Robinson 博士（当时担任 HHS/ASPR/BARDA 主任）被问及从 H5N1 GOF 研究中获得的好处。值得注意的是，他的回答集中在疫苗开发上。随后开发并目前获得 FDA 批准的 H5N1 疫苗不包含任何来自 GOF 研究的序列信息。我知道没有证据表明这种疫苗或任何其他 FDA 批准的疫苗、抗体或药物开发受益于 H5N1 GOF 研究。

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（谷歌翻译："Gain of Function" and Influenza A Virus）