文|氨基财经 方涛之
面对新冠病毒，我们仅用不到一年时间就完成了新冠疫苗的研发、问世。
可以说，这是疫苗研发史上的奇迹。毕竟大部分疫苗的问世，不经历九九八十一难是完不成的。
典型如RSV疫苗，过去人类在这一疫苗的研发上花去了60多年时间，至今没能修得正果。
RSV，即呼吸道合胞病毒，这是一种十分“狡猾”的病毒，专挑“软柿子”捏。一般身强体壮的年轻人感染了RSV，也就是个头疼脑热的感冒症状。
但对婴幼儿、老年人这些弱势群体来说，RSV病毒的威胁可以说是致命的。WHO估计每年全球有6400万儿童感染RSV，其中16万儿童死于RSV感染，是导致儿童死亡的重要原因。
更要命的是，目前对于RSV病毒只有一款帕利珠单抗获批上市，但其价格昂贵，接种程序复杂。因而，一款预防RSV病毒的疫苗，成了众望所归；SVB Leerink分析师估计，全球RSV疫苗市场至少达100亿美元。
但RSV疫苗的研发不易，过去60多年间，辉瑞、Novavax、GSK都曾在这一领域摔倒。尤其是Novavax，曾一度因RSV疫苗的接连失败，差点面临破产危机。
好在，经过一家家药企前赴后继的研究，如今RSV疫苗距离上市仅有一步之遥。这个百亿美金的市场终于要起风了。
屡战屡败的RSV疫苗研发
提到RSV病毒，许多人可能会是一脸茫然，但实际上RSV病毒是我们的“老朋友”了。
早在1955年，研究人员就发现了RSV病原体。随后的几年中，围绕RSV疫苗的研发也如火如荼地开展了起来。
率先踏足这一领域的是辉瑞。当时，用福尔马林灭活病毒，再制备成疫苗是常用的方法，如脊髓灰质炎疫苗就是使用的这一方法。
所以，起初辉瑞研发了福尔马林灭活的RSV疫苗（FI-RSV）。按理来说，病毒都被灭活了，最差也就是疫苗没有效果。
但万万没想到，即便使用RSV病毒的“尸体”，对人类伤害也极大。在临床试验中，FI-RSV疫苗不但没能预防患儿感染RSV病毒，反而导致自然感染RSV后呼吸道疾病加重。
具体来说，20名接种疫苗的患儿中16名需要住院治疗，还有2名儿童死亡。因为这次严重的事故，使得很长一段时间内，RSV疫苗的研发几乎停滞不前。
在随后的60年中，随着研究的不断深入，疫苗学被推向新的水平，人们才逐渐了解FI-RSV疫苗导致疾病加重的原因。即，可能是因为触发了Th2细胞，Th2细胞分化后分泌包括IL-4、IL-5、IL-13在内的多种细胞因子，进而引起过敏性细支气管周围炎症。
随着RSV导致ERD机制的清晰，RSV疫苗的研发热度又逐渐上升。但这仍没有改变其研发黑洞般的特性，各药企的研发几乎是屡战屡败。
比如，因新冠疫苗为人所熟知的Novavax，就曾多次在RSV疫苗上折戟。
其研发的 F蛋白重组纳米颗粒疫苗（ResVax），曾一度被视作是最具潜力的RSV疫苗。该疫苗在1600名老年人参与的II期研究中大获成功。
但是，成功没能延续下去。在2016年一项大规模的III期研究中，ResVax在老年患者群体中几乎没有什么效果。Novavax市值因此跌去85%，公司一度陷入经营困难，只能裁员近三分之一自救。
这还没完，Novavax不甘心又在孕妇这一高危人群试验了这款疫苗。但结果还是一样，ResVax没能使出生3个月内的婴儿获得对于RSV的保护力。
还有GSK，也曾经叫停过一款RSV疫苗的研发。可以说，60年以来RSV疫苗的研发就是一部药企屡战屡败的血泪史。
那么，RSV疫苗的研发究竟难在哪里？
RSV疫苗研发，难在哪里？
正所谓，知己知彼百战不殆。同样，想要攻克RSV疫苗的研发难题，我们需要先了解RSV病毒的结构。
在RSV病毒表面存在着G、F、SH三种蛋白，其中G、F蛋白是病毒入侵人体的关键。
具体来说，G蛋白能与宿主细胞膜受体结合，介导病毒进入宿主细胞内；F蛋白既在病毒进入人体中起到关键作用，又会促进被感染细胞与周围健康细胞之间的合胞体形成。
这两种蛋白既处于病毒表面，又在病毒入侵人体过程发挥重要作用，因而也成了疫苗研发的理想靶标。
不过，G蛋白的变异较多，F蛋白相对稳定，因而F蛋白成为了大部分RSV疫苗的靶标。到这里，一切看起来都好像很顺利，理想抗原也找到了。
现实却是，相对稳定的F蛋白也没有想象中那么好搞定。随着研究的深入，科学家发现，F蛋白还有两幅“面孔”。
在感染人体之前，F蛋白处于融合前(pre-F)的亚稳态结构，而在感染人体后，F蛋白又会不可预测地转换为另一种稳定的融合后(post-F)结构。
