1966年8月，毛泽东在中共八届十一中全会中将矛头指向刘少奇，并随之发动文化大革命。尽管陈云在公开场合表达了和毛泽东一致的立场；同月13日，康生仍然率先发难陈云，称其“思想也是长期与主席（毛泽东）对立的。”不到半年中，刘少奇、邓小平、陶铸接连被打倒；1967年1月，在陈伯达的煽动下，1月19日、21日，陈云家两次被红卫兵抄家；周恩来私下保护他到中央联络部十八所休息。对于被抄家，陈云却泰然表示“没有关系，让他们抄吧，反正没有多少东西了。”。而此时反抗他的红卫兵力量愈发强大，“彻底批判陈云联络站”在北京师范大学校园内展开誓师大会。自感被排挤的陈云在年底给儿子陈元表示，将把后面的时间用于集中阅读，以准备后面的五年计划.
1968年10月，中共八届十二中全会上，谢富治借机攻击陈云的经济政策，陈云被迫做出检讨[17]:148。1969年4月的中国共产党第九次全国代表大会后，他离开了中央政治局，只保留了中央委员的名义[17]:150。同年10月20日，他被下放到江西南昌青云谱江西化工石油机械厂
1971年10月，林彪的死訊傳到江西，“主席很快就会让我回北京了”[8]:249；4月24日，他由南昌返回北京[17]:169；7月，陈云参加国务院业务组开始协助周恩来研究中国当时国际经济形势，并讨论当时对外贸易、熟悉新形势下的美国为首的西方政治经济体制。1973年10月3日，他赶赴广州参加商品交易会[17]:182，并指导外贸部熟悉国际市场交易[17]:183-184。10月10日，为对外贸易部起草向国务院的报告，并建议中国改变单纯购买外汇，并兼顾筹建中国的黄金储备[17]:188。1975年1月，他担任第四届全国人民代表大会常委会副委员长[17]:195。1976年1月，参加毛远新主持的“批邓、反击右倾翻案风”的谈话，对邓小平进行揭发、批斗，此后周恩来、朱德、毛泽东相继去世；同年9月下旬，华国锋、叶剑英、李先念酝酿粉碎四人帮集团；叶剑英托王震找陈云商议对策。陈云起初考虑采用召开中央全会解决，但却感到没有把握，最终只能暗示叶帅采取非常手段[17]:204。10月6日，华国锋、叶剑英、汪东兴发动怀仁堂事变，逮捕“四人帮”，文化大革命结束
