“环合”策略在药物设计中的应用

The following article is from 药化行者 Author CPU不良人

众所周知，新药研发是个复杂的系统工程，需要大量人才、资金以及时间的投入，即便这样也是九死一生，有能力做first-in-class原始创新的机构寥寥无几，大多数是fast-follower的快速跟随药物研发，即所谓的best-in-class、me-better、me-too类药物，该类药物是在首创新药的基础上进行研究，大多以现有活性物质为先导化合物，对其进行巧妙地结构改造，合理规避“专利”药物的产权保护，寻求药效相当或更优的药物。不管是哪类新药研发，都需要进行合理药物设计。在先导化合物适当位置进行“环合”是药物设计的一种常规策略，该策略在增强药物与靶标相互作用，调节理化性质，增强代谢稳定性，改善药代动力学性质，降低不良反应以及形成新的知识产权等方面具有重要作用，一直备受科研人员的青睐。

获批上市药物

 

阿哌沙班（Apixaban）

基本信息：Apixaban是由BMS公司开发的一款凝血因子Xa抑制剂，经EMA于2011年5月18日首次获批，用于治疗静脉血栓栓塞（VTE），后又相继获FDA、PMDA和NMPA批准上市，并在2017年纳入国家医保目录，曾在2021年获得全球小分子药物销售NO.1，是一款百亿美元级别的重磅炸弹药物。

药物设计：早期研究发现的Razaxaban在II期临床试验中折戟后，研究人员在其基础上进一步结构改造，考虑到酰胺键在体内可被水解成吡唑甲酸和联芳胺，后者具有潜在的致突变风险，将酰胺环合到吡唑环上，以提高代谢稳定性，后再进行更为细致的结构修饰，最终得到了Apixaban。

埃克替尼（Lcotinib）

基本信息：Lcotinib 是由浙江贝达药业历时8年时间研制的一款高效特异性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），经CFDA于2011年6月7日首次获批，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC），是我国拥有完全自主知识产权的首个小分子靶向抗癌药物，与进口药物相比其疗效相当，但安全性更好，价格更低，上市十多年累计销售已超过100亿。

药物设计：尚未见Lcotinib的药物发现文章报道，比较Lcotinib与Erlotinib的结构，发现Erlotinib侧链尾部两个甲氧基成环即可得到Lcotinib，虽然结构类似，但并不是简单的“山寨”，由于特殊的环状结构，Lcotinib的不良反应最温和，使得可以加倍剂量治疗L858R突变尤其是有脑转移的NSCLC患者。

临床试验药物

FN-1501

基本信息：FN-1501是由中国药科大学陆涛等人开发的一款CDK2/FLT3双重抑制剂，以1.5亿合同金额转让给上海复星医药股份有限公司，用于治疗急性髓性白血病（AML），该药于2019年11月获得美国FDA孤儿药资格认定，在国内进入到了临床II期。

药物设计：该团队前期研究发现化合物26具有不错的CDK2/FLT3抑制活性和中等的MV4-11抑制活性，以该化合物为先导，继续进行结构改造。结合CADD，发现苯甲酰基部分环合成芳香环有利于与CDK2晶体结构中的Phe80和FLT3晶体结构中的Phe691形成edge-to-face芳香环π-π堆积作用，从而提高了活性，随后再经过局部修饰，最终得到了化合物FN-1501。

SUVN-D4010

基本信息：SUVN-D4010是由印度制药公司Suven Life Sciences Limited开发的一款口服的能透过血脑屏障的选择性5-HT4受体部分激动剂，用于治疗神经系统疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症等，目前正在美国进行临床I期试验。

药物设计：研究团队以早期发现的5-HT4受体拮抗剂11ab为先导化合物，对其侧链进行结构改造，得到部分激动剂7l。化合物7l肝微粒体稳定性差，体内暴露量少，生物利用度低，对其潜在代谢位点酰胺键进行环合封闭，得到化合物SUVN-D4010，不仅增强了激动活性，还提高了成药性。

早期研究药物

还有很多处于早期研发的药物，也是采用“环合”策略进行合理药物设计，因篇幅限制，在此不过多赘述，仅列举说明。

复旦大学药学院叶德泳、周璐等人报道选择性SMS2抑制剂15W

BMS公司研究团队报道新型RORγt反向激动剂32

总结

合理药物设计是目前新药研究与开发发展的主要方向，“环合”策略凭借其独特的优势已在药物设计中广泛应用。“环合”策略能够带来化合物结构新颖性，较易突破现有专利，从而形成新的知识产权；能够限制化合物构象，产生特定空间构型，增强与靶标的相互作用力，从而提高活性；能够封闭化合物代谢位点，改善药代动力学性质，从而提高成药性；能够改变化合物理化性质，降低毒性，从而减少不良反应。“环合”策略现已成为合理药物设计的“一大杀器”，给新药研发带来无限可能。值得一提的是，“环合”策略的使用并不是盲目的，还需根据具体情况合理使用。

 

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