白蛋白紫杉醇:一款纳米化疗药的前世、今生和未来

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纳米技术,听上去就是一个高大上的技术。因为高大上,很多化妆品、保健品都在蹭这个纳米技术的热度。
 
但是,有一种抗肿瘤药物,却是实实在在的纳米药物,因为使用了纳米技术,让一个天然化合物的抗癌药用价值得到了大大提高。
 
这个纳米药,就是白蛋白结合型紫杉醇(以下简称:白蛋白紫杉醇)。从紫杉树到紫杉醇,再到白蛋白紫杉醇,这是一个典型的、可以写进教科书的现代药物研发的好故事。

1. 白蛋白紫杉醇的昨天:从树皮里走出的现代药
上世纪60年代,美国科学家发现,一种叫太平洋紫杉树的树皮,有抗癌活性成分。幸亏那时候没有微信,否则这个消息会漂洋过海来刷屏,太平洋紫杉树的树皮也有可能会被啃光。


几年之后,这个活性成分被证明是紫杉醇。紫杉醇随即被提纯出来,用于临床试验。但是,当紫杉醇在1992年终于获得批准用来治疗卵巢癌的时候,就面临了一个难题:6棵百年老树,才能提纯出足够的紫杉醇来治疗一个患者!即便当时把能砍的树都砍了,一年所能提取出来的紫杉醇,只够治疗6000人,而当时美国卵巢癌一年的死亡数,就有1万多人。


幸好,这个问题可以被化学合成搞定!科学家从欧洲紫杉中发现了丰富的半成品,用它来半合成紫杉醇,就可以解决紫杉醇的供应问题。
 
但是,作为一种治疗众多癌症的化疗药物,紫杉醇也是有问题的。只有依靠聚氧乙烯蓖麻油来溶解,才能保证紫杉醇有一定的溶解性和稳定性,但是20%~40%的患者中,注射这个溶剂会导致严重的过敏反应。为了预防过敏,患者在治疗前需要预先使用激素药物。
 
同时为了减少过敏反应,紫杉醇在静脉注射之前需要大量稀释,完成一次紫杉醇注射,一般需要三个小时,有时候甚至需要24小时,因为在有的情况下长时间静脉注射的治疗效果也更好。


针对紫杉醇不容易溶解在水里的特性,科学家又经过了十多年的研究,找到白蛋白来作为纳米载体,来承载紫杉醇。白蛋白是人体自身的蛋白,理论上不会像蓖麻油那样引发免疫反应。
 
有人觉得奇怪了,白蛋白身体里大把大把的有啊,干嘛还要花钱买一个来当“载体”,不能用自己的白蛋白解决吗?
 
这个纳米的药物不是简单把白蛋白和紫杉醇混在一起,是一个精细的制作工艺,需要一定的压力才能组装这个纳米药,没法靠什么气功把吃进去的紫杉醇压成纳米药。
 
用白蛋白纳米技术制造出的白蛋白紫杉醇,完全抛弃了聚氧乙烯蓖麻油,不但解决了过敏问题,治疗的效果也获得了提高。在对乳腺癌的治疗中,常规的紫杉醇治疗只能达19%的缓解率,白蛋白紫杉醇可以提高到33%。在中国进行的晚期乳腺癌一线治疗的临床试验中(CA201),白蛋白紫杉醇治疗后的客观缓解率达到了56%,而对照组使用常规化疗药物只能达到27% 。
 
在紫杉醇之后,科学家还研制出了一个类似药物:多西他赛。多西他赛也可以从欧洲紫杉的针叶提取物半合成得到,所以原料来源也没有问题。在与紫杉醇头对头治疗晚期乳腺癌的临床试验中,多西他赛也显示出比紫杉醇更好的效果,患者生存期更长,但是多西他赛的副作用也更大一些。多西他赛也不需要蓖麻油来助溶,但不幸的是,多西他赛需要聚山梨酯80及无水乙醇助溶,二者都能增加不良反应,患者在治疗之前,还是需要预服糖皮质激素来预防体液潴留和过敏反应。
 
白蛋白紫杉醇不只是比紫杉醇疗效更好,与多西他赛相比,白蛋白紫杉醇也同样显示出了优势,能显著提高乳腺癌治疗的客观缓解率。
 
白蛋白紫杉醇药效能够提高,是因为使用纳米载体之后,药物能够快递到癌组织,然后在癌组织停留更久的时间,整体效果就是在癌组织富集,集中火力加大对癌细胞的杀伤。


除了能够避免蓖麻油引起的过敏反应,白蛋白紫杉醇也大大减少了对中性粒细胞的毒性,治疗后严重中性粒细胞减少事件只有紫杉醇的一半。同时,白蛋白紫杉醇注射所需要的时间也大大缩短了,只需要半小时。
 
经典值得回味,我们再来回味一下这个经典的抗癌药物研发的故事。
 
首先,因为科学家的努力,紫杉醇从树皮的一个成分,变成了治疗癌症的现代的药物,然后又因为白蛋白紫杉醇纳米药物的研究成功,进化成为一个副作用更小、治疗效果也更好的药物。
 
可以这么说,如果没有科学家一波接一波的研究,紫杉醇仍然还存于树皮里,最多也就只能成为一个治疗癌症的偏方。

2. 白蛋白紫杉醇的今天:癌症患者的希望
如果紫杉醇是昨天,那么白蛋白紫杉醇就是今天,在美国,目前白蛋白紫杉醇用来正式治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等适应证。
 
小资料:美国FDA关于白蛋白紫杉醇的批准历史
 
2005年1月7日:转移型乳腺癌(二线)
2012年10月12日:非小细胞肺癌一线治疗
2013年9月6日: 晚期胰腺癌
2019年3月8日:治疗PD-L1阳性的转移型三阴性乳腺癌(联合免疫治疗)

毋庸置疑,美国癌症药物的研究,目前还是走在世界的前列,可以说美国癌症治疗的今天,就是中国的明天。可惜的是,明天和今天之间,差距往往不只是一天。
 
白蛋白紫杉醇在2009年才正式进入中国市场,到如今正好10年,但目前正式批准的适应症,尚只有乳腺癌。2018年,在中国CSCO乳腺癌治疗指南中,白蛋白紫杉醇被推荐用于既往蒽环类治疗失败的患者,推荐级别为1A级。这是最高级别的推荐,要想获得这个力度的推荐,必须要有高水平、高质量的临床治疗证据,还要获得专家组的统一背书。
 
当然,随着中国对癌症药物批准政策的改变,国外新药进入中国的速度在加快,新的适应症批准,也会加速。可以预见到的是,越来越多的患者,可能获益于白蛋白紫杉醇的治疗。
 
如果把乳腺癌、肺癌、胰腺癌的人数加起来,中国每年因为这几种癌症去世的患者,约64万人,占所有癌症死亡数的22%。
 
对于肺癌,与紫杉醇相比,白蛋白紫杉醇对鳞状细胞癌(41% vs. 24%)和大细胞癌(33%  vs. 15%)的客观缓解率更高。研究还发现,在有糖尿病史的患者中,白蛋白紫杉醇的治疗效果优越性特别明显。白蛋白紫杉醇和紫杉醇分别联合卡铂进行治疗,白蛋白紫杉醇组的中位数无进展生存期是10.9个月,比紫杉醇组的4.9个月提高了一倍;白蛋白紫杉醇组的中位数总生存期是17.5个月,也比紫杉醇组的11.1个月增加了半年。
 
对于晚期胰腺癌,吉西他滨化疗后两年的生存率只有4%,而白蛋白紫杉醇联合化疗把生存率翻了一番,提高到了9%。

3. 白蛋白紫杉醇的未来:联合免疫治疗
这里需要特别介绍一下的,是白蛋白紫杉醇联合PD-1抗体对三阴性乳腺癌的治疗。
 
大家知道,免疫治疗是目前最火的癌症治疗,目前美国有7款免疫治疗的抗体药物获得批准,用于各种癌症的治疗,在中国也已有四种抗体药获得批准,其中包括两款国产药物和两款进口药物,另有两款国产药物在等待批准。
 
但是,免疫治疗是也有局限的,比如肺癌,本来已经属于比较适合免疫治疗的“热肿瘤”了——基因突变比较多、肿瘤组织里免疫细胞比较多,但是如果晚期患者PD-L1表达不高,也需要联合化疗才能在一线治疗中显示出治疗效果。
 
免疫治疗一直以来对乳腺癌都不能有所突破,除了很少一部分微卫星不稳定性高(MSI-H)或带有错配修复缺陷(dMMR)的患者,可以使用PD-1抗体K药来治疗。
 
而三阴性乳腺癌,更是乳腺癌中的老大难。其他亚型的乳腺癌,如果是HER2阳性,可以使用靶向治疗,而如果是激素受体阳性,也可以使用内分泌治疗。但是对于三阴性乳腺癌,一直以来药物治疗主要就靠化疗,一但耐药,则束手无策。
 
对三阴性乳腺癌的一个治疗思路,是免疫治疗联合化疗,通过化疗杀伤癌细胞,把“冷肿瘤”改变成“热肿瘤”,从而提高免疫治疗的效果。
 
但不是随便一个化疗药物,都可以用来联合免疫治疗。比如紫杉醇,因为需要使用类固醇激素来预处理防止过敏反应,这会让免疫治疗的疗效打折。
 
而白蛋白紫杉醇,因为不存在类固醇的问题,又能在癌组织快速富集,自然就成为与免疫治疗强强联合的首选。
 
在早期临床试验中,抗PD-L1抗体Atezolizumab与白蛋白紫杉醇联用,在转移性三阴乳腺癌的一线治疗中,取得了53.8%的客观缓解率! 在PD-L1阳性患者中的III期临床试验结果表明,白蛋白紫杉醇联合PD-L1抗体治疗获得了25个月的总生存期,明显高于白蛋白紫杉醇单独治疗(15.5个月)!
 
但是白蛋白紫杉醇的联合治疗并不只局限于PD-L1抗体,目前有联合PD-1抗体的临床试验正在进行,包括一个对三阴乳腺癌的三期临床。
 
白蛋白紫杉醇的联合免疫治疗也不会局限于三阴乳腺癌。根据文献报道,有两例HER2阳性的乳腺癌患者,在使用各种HER2靶向治疗药物之后产生耐药性,病情进展,但是在白蛋白紫杉醇联合PD-1抗体治疗之后,都获得了缓解!目前对于HER2阳性的乳腺癌,也有白蛋白紫杉醇联合PD-1抗体的临床试验在进行。
 
借力于白蛋白紫杉醇,乳腺癌的治疗终于走进了免疫治疗时代。


 
4. 亲民的药价,是通向未来的阶梯
在癌症治疗的今天和明天之间,还隔着一个价格。很多药物,虽然效果更好,但是因为价格的因素,患者往往望而却步。
 
一个药物再好,如果患者无法使用,治疗效果就不能成为现实。
 
白蛋白紫杉醇是在紫杉醇的基础上经过纳米工艺制造的药物,价格显然应该比紫杉醇贵。
 
因为药物研发的巨大投入,处于专利期的新药,价格不只反映生产成本,也要反映出研发投入的成本,价格因此可能贵得找不到北。
 
对于白蛋白紫杉醇这样生产成本本来就高的药物,即便仿制药在专利过期之后出现,药价也不容易一下子就降下来。
 
2018年,中国已经正式批准了石药、恒瑞生产的仿制药,但是从挂网价格来看,仿制药与进口原研药差距也不大。
 
当然,一个经过很多年研究才创造出来的高科技药物,如果只是让它卖出一个树皮价,那也是不现实的。
 
抗癌药物的降价空间,来自医保。目前,进口原研白蛋白紫杉醇尚未进入全国医保,但是已经进入了湖北、宁夏、江苏、湖南等四个省的省级医保目录,在山东、浙江进入大病医保目录。
 
进入了医保,由于医保可以报销部分费用,患者实际付出的费用会大大降低。
 
在癌症治疗费用的构成中,除了药物,还有住院的花费。而白蛋白紫杉醇可以在30分钟完成注射,因此完全可以通过门诊进行治疗。有人分析过,跟必须住院治疗的紫杉醇相比,每个化疗周期白蛋白紫杉醇门诊治疗可以减少住院8天,并节省医疗费用6300多元。
 
所以,钱总是不够花的,关键是能否花得合理。
 
如果白蛋白紫杉醇是一个写入教科书的故事,那进入医保不应该是这个故事的结局,应该是一个新的篇章,让更多的人有机会使用,也让未来联合免疫治疗,是疗效的强强联合,而不是价格的强强联合。
 
也许将来,白蛋白紫杉醇会被更好的药物替代,但目前大家所期待的,是医保时代的到来,让这个纳米药物更充分地完成它的历史使命。

MH

 

 
 
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科学的力量 -smsdgs啦啦- 给 smsdgs啦啦 发送悄悄话 smsdgs啦啦 的个人群组 (41 bytes) () 05/22/2019 postreply 10:46:05

抗肿瘤药物是大家的救星 -小开心123- 给 小开心123 发送悄悄话 小开心123 的个人群组 (0 bytes) () 05/22/2019 postreply 10:55:37

我弟弟的鼻咽癌也用的进口紫杉醇,但是不是白蛋白我不知道,他开始用药的时候不在医保,后来医保可以了。 -我爱栀子花- 给 我爱栀子花 发送悄悄话 我爱栀子花 的博客首页 我爱栀子花 的个人群组 (71 bytes) () 05/22/2019 postreply 11:10:05

嗯,我觉得严格上来说这应该是两种东西,载体不一样发挥的效果,包括物理性质都有可能发生转变的 -morimiya33- 给 morimiya33 发送悄悄话 morimiya33 的个人群组 (0 bytes) () 05/22/2019 postreply 15:02:41

不太懂,他只是告诉我紫杉醇。反应还是很大的。 -我爱栀子花- 给 我爱栀子花 发送悄悄话 我爱栀子花 的博客首页 我爱栀子花 的个人群组 (0 bytes) () 05/22/2019 postreply 20:34:31

为什么引了文献却没有文献列表? -SleepyLagoon- 给 SleepyLagoon 发送悄悄话 SleepyLagoon 的个人群组 (0 bytes) () 05/22/2019 postreply 12:22:05

美国科学家=Drs. Wall and Wani. -passerby2016- 给 passerby2016 发送悄悄话 passerby2016 的个人群组 (1129 bytes) () 05/22/2019 postreply 13:21:56

现在美国医院用的紫山醇大多来自植物细胞培养,收集前体再进一步合成。很便宜。 -fuz- 给 fuz 发送悄悄话 fuz 的博客首页 fuz 的个人群组 (0 bytes) () 05/22/2019 postreply 18:19:02

我在白蛋白紫杉醇的前后期研发上花了十年时间,很高兴看到自己的研究成果能帮助病人。 -Crazybull- 给 Crazybull 发送悄悄话 Crazybull 的个人群组 (0 bytes) () 05/22/2019 postreply 21:49:05

您是研究药品的是吗? -明净的月光- 给 明净的月光 发送悄悄话 明净的月光 的个人群组 (0 bytes) () 05/23/2019 postreply 14:07:37

俺便是其中之一 -fuz- 给 fuz 发送悄悄话 fuz 的博客首页 fuz 的个人群组 (0 bytes) () 05/23/2019 postreply 18:09:04

经过西方医药公司的大肆收购,天然紫杉树现在在世界 -thetruth111- 给 thetruth111 发送悄悄话 thetruth111 的个人群组 (125 bytes) () 06/19/2019 postreply 10:29:19

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