2016-10-24 旭成 海尚风
寻找魔弹——人与细菌的拼杀史
当你因感染而卧病在床，吞下药囊，然后等待着不久后的康复。显然，你对医疗充满信心。然而，人们并非总能如此幸运，纵观古今，有多少焦虑的父母眼睁睁地看着自己的孩子死于发热、腹泻、伤口感染或其他疾病，又有多少瘟疫摧毁了一个又一个村庄和城镇。在战争年代，死于感染比死于刀剑或子弹下的人数还要多。就微生物的感染引起的伤残和死亡而言，我们生活于今天这个时代是何其幸运！我们拥有了对付病原微生物的化学药物，让我们看看人类是如何走到了今天的成就。
从古到今，人们都在寻找能够治愈疾病的灵丹妙药。人类在很古老的时代就在利用草药治疗疾病，在中国、中东、非洲以及欧洲等地都积累了很多应用草药的经验, 草药的应用是现代医学昌盛以前, 维护人类健康不可或缺的医疗方法。在欧洲, 早在公元一世纪, 曾在罗马帝国军队任军医的希腊医师狄奥斯科里迪斯（Dioscorides）在其著作《关于医学》中就描述了超过600 种植物, 近一千种药物，其中一些至今仍在使用，如洋地黄、箭毒、麻黄素和吗啡。
在中世纪，用化学物质治疗疾病的研究没有任何进展。16世纪早期瑞士医生帕拉塞尔苏斯（Aureolus Paracelsus）利用金属元素治疗疾病，如用锑治疗普通感染，用水银治疗梅毒。在1 7世纪中叶英国医生悉登汉姆（Thomas Sydenham）提出用金鸡纳树的树皮治疗疟疾。现在我们知道这种树皮含有奎宁，在西班牙和南美也曾用来治疗发热。19世纪，人们从罂粟花中提取出吗啡用于缓解疼痛。
埃尔利希（Paul Ehrlich）是化学疗法研究领域中最严谨的研究者，他于1878年获得了德国莱比锡大学的博士学位。在19世纪70年代，埃尔利希在医学院求学期间，对细胞的观察在德国进入了黄金时代，这得益于德国两大工业发展：一个是德国的光学工业，制造出了越来越精良的光学显微镜；一个是德国的染料业，细胞学家们尝试了种种染料，试图使不同的细胞、细胞的不同结构能不同程度地被染色，以便能在显微镜下区分开来。埃尔利希从那时起对染料着了迷。他一开始研究的是如何用不同的染料让不同的细胞着色，包括通过染色在显微镜下分辨出入侵人体的病原细菌，用以诊断疾病。他曾经给自己的唾液染色发现自己得了肺结核。很快地，他想到染料还可以有更直接的医疗用途：如果染料能够特定地附着在病原体上染色，而不附着人体细胞，那么我们是否也能从染料中发现药物，它只攻击病原细菌，而不攻击人体细胞，因此对人体无副作用呢？埃尔利希将这种药物称为“魔弹”。埃尔利希提出了化学疗法这一术语，并领导了世界上第一个开发治疗药物的研究所。
埃尔利希（1854—1915年）
20世纪早期，对魔弹的寻找工作仍在继续中，尤其是埃尔利希研究所中的科学家们。在试验了几百种化合物（并对每个化合物编号）之后，埃尔利希发现418号化合物（砷苯氨基乙酸）对昏睡病有效，606号化合物（撒尔佛散）对梅毒有效。四十多年里，撒尔佛散一直是治疗梅毒的最有效药物。1922年，英国医师弗莱明（Alexander Fleming）发现了溶菌酶——一种在人的眼泪、唾液和汗液中可以找到的酶，它可以杀死细菌。溶菌酶是第一个被证明具有化学治疗特性的人体分泌物。
在以上工作进行的同时，磺胺药也处于开发之中。德国化学家多马克（Gerhard Domagk）在这项工作中发挥了重要的作用，其中一个名为百浪多息的药物还拯救了他女儿的性命。那是在1932 年圣诞节期间 , 在经过1000多次失败后，多马克和他的同事们终于发现了一种名为百浪多息（Prontosil）的桔红色化合物，有趣的是，这种化合物在试管中对细菌没有什么抑制作用，但对受链球菌感染的小白鼠有很好的疗效！接着，多马克又研究了百浪多息的毒性，发现其毒性很小。最巧合的是，正在这时，多马克的女儿因为手指被刺破，感染上了链球菌，经医生医治后病情没有得到控制，生命垂危，无药可救。危急关头怎么办呢？多马克没有办法，只能孤注一掷，鼓起勇气把自己的小女儿作为了人体实验对象！但上帝显示了他的慈悲，多马克给女儿使用了大量的 “百浪多息” ，奇迹般地挽救了女儿的生命！
多马克（1895—1964年）
那奇怪的是为什么白浪多息在试管中没有抑制细菌的作用，可到了小白鼠体内就有了治病疗效了呢？或许是这种药物到了动物体内发生了什么变化吧？的确如此！后来其他的科学家证实了该物质在生物体内可以分解成一种有活性的化合物——磺胺。而磺胺和细菌体内正常代谢所需要的一种物质在结构上很相似，所以以假乱真，磺胺参与到细菌代谢中，合成了一些毫无用处的东西，细菌的重要代谢途径被切断，因此细菌自然就活不了。这个结果也验证了多马克当时的想法――在试管中验证药物的作用是远远不够的，必须在动物身上进行试验。第一种磺胺药物 “百浪多息” 的成功发现和临床应用，使得现代医学进入化学治疗的新时代。后来百浪多息逐渐被更廉价的磺胺类药物所取代，并延用至今。1939 年，多马克获得了诺贝尔生理学或医学奖。但希特勒禁止德国人接受诺贝尔奖，直到第二次世界大战之后，多马克才于 1947 年赴瑞典斯德哥尔摩补领奖章和奖状，这样的经历可以说是所有诺贝尔奖得主中独一无二的。
抗生素的发展始于1917年。当时已经发现某些细菌（如放线菌）可以阻止其他细菌的生长。1928年，弗莱明观察到污染葡萄球菌培养平板的青霉菌（一种真菌）菌落会抑制周围细菌的生长。虽然弗莱明不是第一个观察到这个现象的人，但是他却第一个意识到它具有治病的潜力。然而，纯化制取足够量的、被他称为青霉素的物质却非常困难。二战期间对药物的需求，洛克菲勒（Rockefeller）基金会的资助，再加上德国生物化学家钱恩（Ernst Chain）、澳大利亚病理学家弗罗里（Howard Florey）和牛津大学的研究者们卓越的工作促使青霉素制取工作得以圆满完成。青霉素成为了适用于人类的安全且多效的化学治疗药物。由于青霉素的发现和大量生产，拯救了千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者的生命，及时抢救了许多的伤病员。青霉素的出现，当时曾轰动世界。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱恩、弗罗里于1945年共同获得诺贝尔生理学或医学奖。
弗莱明（1881—1955年）
沃克斯曼（Selman Waksman）将抗生素的开发工作推向新的高潮。沃克斯曼出生于乌克兰，1910年移民到美国并随后进入拉特格斯大学攻读学士和硕士学位。在美国加利福尼亚州立大学获得博士学位后，1918年回母校拉特格斯大学任教。大学学习期间，沃克斯曼对土壤中的链霉菌产生了浓厚的兴趣，但直到1930年他才透彻地理解了一些微生物攻击其他微生物的机理。 1939年法国微生物学家杜博斯（Rene Dubos）发现了一种由土壤细菌产生的抗生素——短杆菌素。受其鼓舞，沃克斯曼检验来自世界各地的土壤样本，以期获到有抑制病菌生长作用的微生物或其产物。1941年他提出了用抗生素这个术语来描述放线菌素和他分离到的其他产物。遗憾的是，短杆菌素和放线菌素的毒性太大，无法作为普通使用的抗菌药物。经过无数次努力，沃克斯曼于1943年从放线菌中分离到毒性较小的链霉素。链霉素使人类在肺结核治疗方面取得了重大突破。后来，沃克斯曼和其他人又分离到了新霉素、氯霉素和金霉素。1952年，沃克斯曼获得诺贝尔奖。
土壤微生物被证明是一种寻找抗生素的好对象，如今的探索者和科学家们仍在收集土壤样本进行分析。虽然产生同样抗生素的微生物反复被发现，但是发现新抗生素产生菌的可能性仍然存在。大海中的微生物也能产生抗生素，例如一种来自海洋的真菌——顶头孢霉产生头孢菌素，1948年，意大利微生物学家布鲁图（Giuseppe Brotzu）在撒丁岛注意到在排水沟污水入海处的海水中不存在病原微生物，他断定其中必定存在抗生素，随后，头孢菌素被提取和纯化，如今，各种头孢菌素衍生物被用于治疗人类疾病。
大量抗生素被发现并没有减弱人们对新抗生素的探索。只要有无法治愈的传染病，这种探索就会继续下去。即使有了有效的治疗方法，总可能会有更好、毒性更小或治疗费用更低的抗生素。目前正在使用的众多化学治疗药物中，对病原细菌有很好的疗效，但仍没有一个药物可以治愈病毒性感染，因此，今后药物研究将更多地集中于开发有效的抗病毒药物。
