微信：制药救子：一位父亲的冒险

https://mp.weixin.qq.com/s/ct9IpIvDMDchAuwbsnl-SA Original 小笨王珊 三联生活周刊 2021-10-28 22:50 Posted on 北京 *本文为「三联生活周刊」原创内容 罕见病就像一种极少有人遭遇的厄运。如何面对这种厄运，徐伟给出了一个极端的答案。对大多数普通人来说，他的故事里有一种千里独行、提灯照夜的孤勇，激励人心，但在专业人士眼里，这位父亲的冒险里有相当鲁莽的成分，可能将自己乃至整个家庭带入一个新的困境。 主笔｜王珊 编辑｜陈晓 组氨酸铜 很难将眼前的徐灏洋跟他两岁四个月的年纪联系起来。两岁多是一个孩子萌发自我意识和自主探索世界的开始，他们想要按照自己的想法和主见去探索这个世界，身体里似乎永远有一块电量充足的电池，暴躁、倔强、好动。可徐灏洋大部分时间都是躺在床上的。他的身体没有力气，四肢软弱无力，只有手和脚趾能相对灵活地活动。就连晚上睡觉，也需要母亲李萍两个多小时起来给他翻一次身。他的脖子也是软的，如果没有人给他用手托着，他的脑袋永远只能后仰着。躺在床上的他，打量到的世界只有转动眼珠所及的区域。 徐灏洋出生于2019年6月，李萍在他6个月大时意识到孩子可能出问题了。一般来讲，幼儿在3个月就会翻身，可半岁的徐灏洋迟迟没有动静。李萍当时将原因归结为孩子胖和冬天冷两个因素，徐灏洋那会儿已经有18斤重。她想着也许春天到了，一切就都好了，没想到孩子的活动能力越来越差，9个月时被确诊为Menkes病。 Image 爷爷奶奶在照顾徐灏洋，他发烧了，很不舒服（黄宇 摄） 这是一种因为铜缺乏而导致的疾病。一般来讲，人体所需的铜依赖于肠道从食物中吸收，然后经过一种被称为铜转运蛋白的物质输送到血液中在人体内分配。在Menkes病中，这个过程被打乱了。由于患者体内ATP7A基因的突变，铜转运蛋白不能很好地发挥运输功能，大脑、心脏、肝脏等器官以及其他组织就会出现铜缺乏，人体会因为缺乏能量而停止工作、退化。许多患病的孩子出生时还正常，但会在2～4个月开始出现严重的神经系统退化表现，通常在3岁之前死亡。这是一种极其罕见的疾病，多因为遗传或者基因突变引起，在新生儿中的发病率约为10万分之一甚至更低，现有产前诊断的各种手段很难将其筛查出来。目前关于这种疾病，没有上市药物和成熟的治疗手段可以供患者使用。 在加入患者群以后，李萍才真正了解“罕见病”的意思。他们所在的群，聚集了来自全国各地的Menkes病患者父母，共有41人。其中，徐灏洋是云南发现的首例患者。长期关注罕见病的北京大学医学遗传学系副主任黄昱在接受媒体采访时说，Menkes病患者几乎是他接触过的罕见病患者中人数最少的，他曾一度认为这种病的患者数量在全国只有个位数。黄昱上一次接触该病患者还是在七八年前，对方大概五六岁，很瘦，瘫在父亲的怀里，眼珠几乎都不会动，像一个植物人。 如果没有奇迹出现——比如有效的药物或者治疗方法从天而降——和大多数Menkes患儿一样，徐灏洋的生命很有可能停留在3岁以前。但不同的是，从一年前开始，徐灏洋一直在服用父亲自制的药物组氨酸铜。从1962年Menkes病被发现以来，科学家和研究者们一直致力于铜补充剂对Menkes病治疗效果的研究，组氨酸铜是目前看起来最有潜力的一种。 全美儿童协会阿比盖尔·瓦克斯纳研究所的斯蒂芬·卡勒（Stephen G. Kaler）教授多年来致力于组氨酸铜的临床研究。他在实验中发现，虽然组氨酸铜不能治愈Menkes病，但在早期接受治疗的患儿比晚期接受的患儿有更好的存活率。在研究的早期阶段，有12名出生不到一个月的患儿在接受用药3年后，中位生存期达到了4.6年。其中，有一名叫布莱恩的患者在出生后几天开始进行铜注射实验，如今已经25岁。他能够走路、上学，智力也没有问题。因此，2018年，FDA（美国食品药品监督管理局）刚刚授予组氨酸铜治疗Menkes病的快速通道地位，这意味着在提交新药申请，组氨酸铜会获得FDA的优先审查。 Image 徐伟一家人带着儿子去儿童医院，孩子已经发烧好几天了。（黄宇 摄） 但组氨酸铜并不是一种成熟的药物。从合成化学物的角度来说，做出组氨酸铜并不难，分子式和结构式都能从专业的论文中查得，依照这些不难做出相应的化学品。但对于一个真正的药物来说，如何保证化合物的稳定性和安全性，尽可能减少毒副作用才是临床研究中最重要的问题。组氨酸铜还没有确证达到可以安全上市的药物标准。前述服用它效果最好的布莱恩，身体一直有状况出现，先是做了双膝矫正手术，2010年夏初，又被诊断出患有直立性低血压，这导致他无法长时间站立，还有偏头痛等。这些身体症状是否与组氨酸铜有关还待研究。 从2008年开始，卡勒的研究一直关注组氨酸铜的安全剂量以及可能的副作用。他和团队已经完成组氨酸铜一期和二期的临床研究，2017年进入第三期。这一次，他们的计划是通过收集未接受铜补充剂治疗的Menkes病患者数据，进行回顾性自然历史研究，将获得的数据作为历史对照，以判断组氨酸铜的安全性和可靠性。 但徐灏洋已经服用组氨酸铜一年了。药物在他身体里产生了什么影响，还很难评估。他没有死亡，但也很难说变得更好。现在李萍总是会将眼前的孩子跟没有生病时的视频作对比。视频里半岁前的徐灏洋能吃能睡，喜欢笑。可如今体重不到8公斤，身体干瘦干瘦的。身高有所增长，身体能力却在倒退。“他之前特别喜欢吃手，现在把手放在嘴里，他都不知道吃了。”徐灏洋的奶奶边说边将孩子的手拿起来放到他的嘴里，没有一点反应。 以前，每当父亲徐伟对着他打个响指，或者将握着的手在他面前打开，哪怕是正在放声哭泣，他都会立刻停止，出神地看着父亲的手，像被施了魔法。可如今魔法失效了。徐伟打了一个又一个响指，将手在儿子眼前握起又展开，徐灏洋的哭声依然没停止。他已经发烧四五天了，还引发了肺炎，喘气声很急，像一个人在急促地来回拉扯一个老旧的风箱，哭声就夹杂在这种拉扯中，细弱地撞着在场人的神经。哭是他唯一能表达自己情绪的方式——除了时刻控制他身体的疾病，这几天家里还进进出出很多陌生人，他有些受惊扰。 制药者 家里的陌生人都是来找父亲徐伟的，他们中多数是媒体记者。今年国庆节期间，徐伟自制罕见病药物救孩子的事情，在互联网上迅速传播，并冲上微博话题热搜榜第一位。人们惊讶于这个故事中包含的勇气、奇迹，还有矛盾。一个只有高中学历的父亲，却挑战了需要相当专业性的制药行当。他是如何在晦涩难懂的医药机理中找到制药的方法，又是如何将药物生产出来的？ 穿着灰黑色运动服的徐伟侧坐在家里的沙发上，看起来颇为老成。他出生于1991年，近视700多度，戴着一副黑框的眼镜，两个镜片之间还连着一个厚重的金属架子。他的装扮让他看起来颇像一个不修边幅的研究者。尤其当他穿上做实验用的白大褂时，让人不由自主联想起电影里古怪刻板的生物实验室研究员。采访的当天，徐伟的手机响个不停，有基因公司的，有卖医疗器械的，也有媒体的访谈邀约。有时候他不得不将手机开到免提接电话，同时还要一边回复微信。 见过好几批记者后，徐伟现在很少去详细阐述自己制药的细节，包括他是如何看懂英文专业论文、如何将化学品合成药物，并确保制作过程中的无菌性，即使这都是他曾经面临的最为具体的困难。如今，他更愿意用一种轻松随意的口吻来讲述这个事情，就像做了一个简单的化学实验。相比于他正在着手进行的Menkes病基因治疗研究，自配药物似乎简单得不值一提。“组氨酸铜制作过程很简单，现在来个小学生，我都能教会他。”徐伟对本刊记者说。 Image 徐伟在自家露台上搭建的实验室（黄宇 摄） 他一开始是从病友群里知道这种药物的。虽然没有正规的组氨酸铜药物上市，但在前期的研究数据背景下，台湾一家医院以医院制剂的形式推出了组氨酸铜给病人使用，也提供给外地患者，但无法邮寄，需要去医院自取。病友群的家长们结成联盟，每过一段时间派出代表去医院取药。可2020年新冠肺炎疫情开始后，获取药物的渠道没有了。李萍告诉本刊记者，有一个家长给了他们20毫升药物，按照每天0.5毫升的使用剂量，只够用一个月多点。然后，孩子将面临无药可用的现实问题。 徐伟最早的想法是找一家药企去做组氨酸铜。没有任何医学常识的他急切地四处询问：“用20万一个月能不能做出来？”接触的所有企业都拒绝了他。药物研发贵、时间长，所需要的成本完全超出业外人的想象。罕见病患者人群少，所构成的市场完全无法抵消制药成本，因此企业没有天然动力进入罕见病药物的研发。在美国，罕见病患者的权利由政府给予保障，药物的研究有专门的立法支持。根据美国的《孤儿药法案》，药品一旦上市，即可以获得7年市场独占权，同时会获得包括研发经费在内的政府支持，还会免除新药申请费、药物营销申请费等等。但在中国，目前尚没有针对罕见病的支持性政策出台。 寻找药企制药失败后，徐伟决定自己来做这件事。谁都能看出，这是一次极大的冒险，要投入的不仅是整个家庭的资金、时间，还有儿子原本就脆弱的生命——他相当于一个羸弱的实验品。谁也不知道，一个在原理上证明有效的化学物，在与人体结合时，会产生多少细微复杂的反应，而这些反应又会给他弱小的身体带来什么影响。但徐伟决意面对现实和伦理的双重困境。 Image 徐伟在给孩子喂药（黄宇 摄） 他跟妻子讲过自己初中遭遇的一场车祸。那是在2000年左右，他的父母从水电企业下岗后，在云南和广州之间跑运输，徐伟多数时间和爷爷奶奶一起生活。有一年假期，他跟父母一起去送货，为躲避后面一辆加速超车的车辆，母亲孙敏急打方向盘导致翻车了。父母都没事，就徐伟被压在车下，身体多处骨折，肌肉损伤很严重，卧床休息一年多才恢复。 徐伟说，这一年多里，他生活在巨大的恐慌中，医生说可能会留下后遗症，他担心自己从此不能正常走路了。可那时父母忙于生意，并没有给他很多关注，他觉得自己被放弃了，很孤独，找不到人倾诉，也不知道如何倾诉，变得自卑而内向，很快就辍学离开了学校。“当时感觉所有的人都认为你是一个废人，以后不会有什么出息。”徐伟说，他不希望自己的儿子有这样的感受。虽然他现在才两岁多，但“如果他有灵魂，可以感受，他至少会认为，至少会觉得，这世界上有一个人永远都不会放弃他”。 制药 在成为一个“制药者”前，徐伟是一个不算成功的生意人。高中辍学时，徐伟不到17岁。起初跟着父母一道在云南和广州之间跑车，后来父母让他负责两辆货车，但他觉得这不是一个有前景的职业，没做多久就放弃了。接着又开过米线店、早点店，因为运营不善，都几个月就倒闭了。 2014年，他在电视上了解到国外有一款产品叫轨道插座，在墙上铺设一条带电的线路，上面安插电源适配器，可以同时接入多个电器。当时，这个产品的厂家刚授权了中国的经销商，卖价很贵——一米轨道就要3000多元，一个适配器接近400元。徐伟看好这款插座，立刻联系了中国的经销商，租下门面，出售轨道插座。此时，距离他了解这个产品才过去一周时间。母亲孙敏卖掉一套房子，给了徐伟25万元作为启动资金。但由于售价太贵，轨道插座的线下门店生意不好，后来转做淘宝，也没有太大起色。 2019年，徐伟又提出开小龙虾店。他去跟厨师学了手艺，做了满满一桌小龙虾让家人品尝，但这个店面也没有持续多久，徐伟将这次失败的原因归结为“门店位置没选好”。几次创业都算不上成功，徐伟没有正式工作，收入不稳定；没有买房，一直跟父母住在一起，日常的生活还多少要靠父母的帮衬。但他在挫败中似乎一直保持着不甘和有些莽撞的勇气。李萍记得当孩子诊断出Menkes病，并被医生告知“没有办法”之后，回到家里徐伟一直在念叨一句话：“我就不信了，老天能把我逼上绝路。” ...