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大腦神經網絡： 凡走過必留下痕跡 腦科學 藉著擴散張量磁共振造影技術，研究人員得以不侵入大腦的造影方 式，量化髓鞘的生長或脫失、神經完整度或結合密度等狀態，了解 白質所扮演的角色。 撰文／林慶波 隨
著電腦科技的發展，大多數人都
明顯感受到電腦所帶來的便利與 生活型態的改變，這全仰賴新的 晶片電路及高功能程式軟體的不斷研發。 大腦內的灰質就如同這些晶片的組合，負 責各種不同功能（如記憶、語言、認知、 動作等），而白質則負責各功能模組間的 連結溝通，將灰質的功能訊息依不同需求 以特定時序傳遞至各模組，使人腦得以呈 現各式多元的功能。過去我們常戲稱某人 反應很慢像恐龍或長頸鹿，或說某人行為 怪異是「神經短路」，隨著腦科學技術的 進步，讓我們得以一窺大腦中白質的功能 與作用，回想這些兒時的戲語，確有幾分 道理。 腦造影技術開啟白質研究 由於缺乏相關研究技術，過去我們對大 腦功能及結構的了解，大多局限於動物研 究、腦傷病人或大體解剖，雖然從1950 年代起，科學家就已了解白質退化與老人 失智症有關，但相較於灰質區域，在電生 理或解剖研究中，白質並沒有多元的電訊 號反應，且大多呈現類似的結構型態，因 此未能引起研究者的關切。 隨著影像技術的進步， 磁共振造影 （M R I）提供了研究白質功能所需的訊 息。研究人員除了逐漸了解大腦灰質和白 質的體積在各生長階段或病變時的改變， 從1 9 8 0年代末期起，更注意到中風、 老化、憂鬱症患者的大腦白質在磁共振 造影的自旋弛緩對比影像（T2 weighted image）中有明顯的過亮現象。經由解剖 影像對照發現，這些過亮現象大多是局 部梗塞、膠質變性（gliosis）或髓鞘脫失 （demyelination）所造成。近期研究更顯 示，這種白質缺損所呈現的過亮現象，可 能亦伴隨部份的認知能力衰退。 擴散張量磁共振造影（diffusion tensor MRI, DTI）這項白質研究技術是在1990 年初由美國國家衛生研究院研究員貝 斯爾（Peter Basser）等人所提出。最早 描述磁振訊號的衰減與擴散現象的論 文，則是在1950年由美國加州大學哈恩 （Erwin Hahn）教授所發表，並於1970年 代中期陸續應用於血腦障壁（blood brain barrier）、大腦及肌肉結構的微細結構觀 察，直到1980年中期，造影的基本原理 提出後，擴散磁共振造影技術才得以普 及使用，它結合了雙極脈衝梯度自旋迴 林慶波是陽明大學神經科學研究 所助理教授，陽明大學認知神經 科學實驗室研究員。他是台灣大 學電機學博士，研究領域為生醫 影像、磁共振造影、腦功能與神 經造影。他研究並運用磁振造影 及影像處理技術，呈現腦病變如 腦瘤、精神分裂症病人之腦神經 結構及狀態，以提供進一步的研 究；並結合功能性造影技術，呈 現腦功能活化區域與相關神經的 連結。 sa.ylib.com
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訊序列（bipolar-pulsed gradient spin echo sequence, PGSE）測量擴散磁振訊號與磁 振造影的概念，以雙極磁場梯度序列偵測 擴散運動。 分子擴散運動是指分子所帶有的能量 使其產生之隨機運動，水分子在大腦中 發生擴散運動時，會與細胞膜、神經纖 維、髓鞘等細微組織產生碰撞、穿越等 交互作用；只要能觀察水分子運動，就 可反映其周圍組織的結構狀態。偵測水 分子擴散運動有三種方法，包括利用 具有放射活性示蹤劑（radioactive tracer measurement）、中子散射光譜（neutron scattering spectroscopy）及脈衝梯度核磁 共振（pulsed gradient NMR），它們分別可 以測量到水分子的不同擴散距離。但前兩 者具有放射性或侵入性，僅能用在動物身 上，無法使用於人體，而磁共振造影以氫 原子為訊號主要來源，水分子中又富含氫 原子，且其可量測的擴散長度正適用於身 體組織結構，因此擴散磁振造影恰可運用 這項特性，以生物體內豐富的水分子為天 然追蹤劑，偵測大腦內的微細構造，例如 神經纖維完整性、神經纖維方向及組織特 性等。 1 9 8 5 年法國神經迴旋研究所 （Neurospin）的雷比昂（Denis Le Bihan） 院士更進一步提出了擴散磁振造影臨床應 用的可能性。由於水分子在組織中會因為 擴散運動使得自旋迴訊的訊號衰減，觀察 組織間的擴散訊號，可以大幅增進磁振造 影技術的臨床診斷力。擴散磁振造影最成 功的臨床應用首見於1990年代初期美國 史丹佛大學莫斯利（Michael Moseley）教 授用來觀察貓大腦局部缺血的現象，早期 的大腦局部缺血會造成擴散磁振訊號的改 變，所以可藉以提供早期診斷，使病人能 夠即時獲得治療。至今這項應用仍是中風 病人的必要診斷造影利器，在此同時，科 學家也注意到擴散磁振造影於非等張性擴 散的量測與應用的可行性。 由於水分子擴散是三維的隨機運動，在 組織中，水分子擴散會受到周圍環境影響 而阻斷，不同的環境結構或障礙物對水分 子擴散造成限制，而導致非等張性擴散。 理論上，只要能了解非等張擴散的機率， 就可了解水分子周遭的細微結構。因此， 有關脊髓、大腦白質、人類嬰兒大腦等非 等張性擴散現象研究，陸續在1990 年代 初提出。 法國杜約克（Philippe Douek）教授在 1991年時提出水分子擴散的速度於神經 纖維軸向比垂直方向快的假設，並以色階 呈現出大腦中特定白質神經纖維的方向， 雖然當時尚未建立正確的理論基礎，但是 水分子擴散最快的方向即為神經纖維方向 的觀念，已經成功的勾勒出來。 然而如何定量出真正的方向，並將大腦 或生物體中錯綜複雜的神經或肌肉纖維方 向清楚呈現呢？貝斯爾於1994年發展出 DTI理論，他假設水分子於神經纖維中的 擴散運動為橢圓型分佈，並以一擴散張量 描述這個橢圓的大小、形狀與方向。依此 模型描述，橢圓長軸方向即為標的擴散時 最不受限制的方向，亦為神經纖維的走 向，經由向量及神經連結運算，可解析腦 神經網絡圖，而此張量在三個方向軸的特 徵值，即為該方向的擴散係數，可用以量 化神經狀態，如髓鞘的生長或脫失、神經 完整度或結合密度等。藉著這項技術，研 究人員得以不侵入大腦的造影方式，了解 白質所扮演的角色。相較於T2影像的過 亮現象，DTI提供更敏銳的白質量化指標 及神經網絡訊息。 大腦發育有時序 經過這10幾年來的研究累積，科學家 逐漸了解白質網絡在腦中扮演了舉足輕重 的角色。為了適應各種不同情境、學習不 同技能、進而呈現各種功能，人腦在新生 兒初期除了生存必需的機能外，大部份是 空白的雛形，之後經由環境和學習等刺 影像來源：林慶波 人腦的神經冠狀圖，神經的顏色依 其起始走向定義，左右為紅色，上 下為藍色，矢向（前後）為綠色。 經由D T I及神經連結技術，只要在 磁共振造影（MRI）儀器內休息20 分鐘，即可以經由非侵入造影方式 直接取得大腦神經網路圖，並量化 各神經束如髓鞘、密度等狀態。 54
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激，在特定時間，經由髓鞘形成建立所 需的神經網絡，呈現各式腦功能，例如語 言、彈鋼琴等。也就是說，大腦內有各式 不同的功能模組，各模組間的網絡連結依 外界互動訊息而形成，刺激多的或重要的 功能，會有更綿密的神經網絡；而刺激少 的部份，則經由腦神經連結修剪或刪除， 這也可以說明雙胞胎在出生後，若在不同 環境下成長，最後可能學會呈現不同的技 能，並有著不同口音。 大家或許注意到，某些人說話速度或反 應速率比較快，或所能使用的詞彙比較複 雜，這可能是因為長期訓練而造成神經結 構改變，塔賀（David Tuch）博士等人在 美國哈佛大學的研究告訴我們，反應速率 的快慢與腦內某些白質縝密度有關，尤其 是關鍵神經發展時期內的訓練所導致的結 果尤為明顯。瑞典卡洛林斯卡學院研究 員班特森（Sara Bengtsson）等人於鋼琴學 習者的研究也清楚說明了大腦訓練的重要 性，腦神經會因為常思考而活化縝密，相 對的，某些技術亦可能因長期缺乏訓練而 慢慢生疏。 白質網絡除了在發育和學習中扮演重要 的角色，近期研究也進一步了解，它亦 受到基因、血流供應、腦傷、疾病、藥 物或老化等干擾而影響外顯功能，這些因 素所造成的影響，輕則在不知不覺中平衡 修復，重則需長期以藥物、復健等方式修 補，甚至重新連結新的神經網絡，由其他 灰質區域取代，繼續呈現原本重要的腦功 能。這種可塑性是電腦所沒有的，也是上 天給予動物大腦最佳的恩賜。 然而，腦中風、腦瘤或腦傷所造成的腦 神經髓鞘缺損、神經密度改變或神經斷裂 等，由於直接傷害腦神經網絡而破壞部份 腦功能，即使灰質沒有受到損傷，但由於 連結的網絡已經缺損，可能造成無法回復 的傷害。 至於精神病、老人失智或癲癇也可能與 白質相關，但由於無法對病患進行侵入性 研究，過去的研究大多著重腦體積的變 化，很難深究其原因。最近的研究使我們 了解，大腦結構緊密，腦體積改變、內分 泌代謝、血流供應或基因調控等，皆會牽 動腦中各組織的改變，白質結構是其中一 環，且可能扮演重要角色，更可能因白質 缺損而造成外顯認知功能的異常，如瑞士 精神科醫師胡柏（Daniela Hubl）及美國克 萊因研究所霍普曼（Matthew Hoptman） 教授等人的研究，分別顯示精神分裂症病 人的幻聽與暴力侵向，與腦內白質變異有 著密切關聯。 除此之外，陽明大學認知神經科學實驗 室和台北榮總精神科最近正在合作進行的 研究也顯示，精神分裂症、憂鬱症、自閉 症和過動症的患者，其腦內白質的不同區 域出現缺損，這可能是各疾病出現外顯迥 異的認知異常的原因之一。白質的研究也 使我們了解，大腦發育有著一定的時間順 序，某時間的白質發育囿於基因、環境或 其他原因而延遲或缺陷，可能也是精神病 的病因之一，這亦可說明為何某些精神病 必須到特定年紀時才開始顯現。其他如藥 物、吸毒或一氧化碳中毒等，由於長期或 過度暴露在刺激或傷害中，也會傷害大腦 白質，產生無法修復的損傷，造成腦功能 缺陷。 老化則是另一項影響腦結構的因素。由 於老化的過程中，神經密度降低或神經白 質髓鞘脫失、缺損，造成大腦整體體積減 少，甚至某些大腦功能如記憶力、反應速 度或行動能力的退化。最近的研究更顯 示，這種老化速率會因為教育程度、工作 性質、動腦程度而減緩，這也是最近部份 國家開始鼓勵或開發老人動腦遊戲或運動 的主要原因。 關於白質研究的探索，科學界仍在努力 當中，但相關的研究證據顯示，大腦有一 定的發育時期順序，而且，凡走過必留下 痕跡，尤其在關鍵時間的學習訓練，更可 能在腦內留下一輩子的線索！ 大腦發育有一定的時 間順序，某時間的白 質發育延遲或有缺 陷，可能是精神病的 病因之一，亦說明為 何某些精神疾病到特 定年紀才開始顯現。 延伸閱讀 Estimation of the effective selfdiffusion tensor from the NMR spin echo.
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