新冠mRNA疫苗的一点设计思想

新冠mRNA疫苗的一点设计思想

与传统的灭活疫苗不同，新冠mRNA疫苗专门表达新冠病毒壳膜上的刺突蛋白(Spike)己广为人知。但其中的细节还很少见人谈到。做为一则学习笔记分享一下个人体会到的设计思想。

新冠mRNA疫苗表达S蛋白的大部分，这包括与人体细胞ACE2结合的S1亚基，真接参与细胞膜融合的S2亚基及跨病毒外壳膜段落。不只是仅表达S1亚基中的受体结合区(Receptor Binding Domain, RBD) 。 之所以这样是因为要让表达出的蛋白能具有野生型蛋白的三维空间结构。

更进一步来说野生型S蛋白有不同的构象,构象之间可相互变换。做为抗原的S蛋白的构象对于诱发机体产生产生有效抗体十分重要。人体可以产生不同的IgG抗体，每一种抗体分子专门识别和结合一种构象。之前对SARS 和MERS病毒S蛋白的研究己经聚焦于S蛋白的前融合构象(prefusion)，这时S1亚基中的受体结合区域是突出来的，这是病毒S蛋白与宿主细胞ACE2受体结合前的构象(见三维结构示意图)。

对SARS 和MERS S蛋白的研究发现在S蛋白S2亚基的一特定位点引入2个氨基酸Proline，表达出的S蛋白更多地处于前融合构象，蛋白分子稳定性显著提高，诱导产生更多的中和抗体。

为什么用Proline 呢？  因为Pro是20种氨基酸中唯一的一种其侧链是环状的，这极大地限制了所形成的氨基酸链的转动,  从而限制整个蛋白构象变换 (见示意图)。

将二个Pro放在关键位置有助于将表达出的S蛋白锁在前融合构象。所以新冠mRNA疫苗都用到了Pro986和Pro987突变这一设计思想。

抗冠状病毒疫苗开发的重点基本都集中在针对S蛋白,即阻止与宿主细胞表面受体的结合。 这是个合理的选择。当然人体抵抗冠状病毒免疫反应远不仅仅是这一步。目前对抗体抗病毒机理的认识： 1) 与病毒颗粒表面蛋白(如新冠的刺突S蛋白)结合从而阻止病毒侵入宿主细胞。对新冠来说这包括阻止S蛋白的S1亚基与宿主ACE2受体的结合及阻止随后的S2亚基介导的与细胞膜的融合。有上述活性的抗体被称为中和抗体(Neutralizing Antibody).

与病毒成份结合的抗体还可以通过招集免疫系统的其它成分来达到抗病毒的效果(Effector function)。这包括 1)激活免疫球蛋白(IgG)抗原结合部位(antigen-binding fragment， Fab)与病毒表面蛋白的结合，2)抗体的Fc部位与免疫细胞FC gamma 受体 (FcgRs)的结合，3)  激活补体介导的抗病毒效应。抗体的Fc 区域与补体的C1q 区域结合。具有这几种活性的抗体可能是也可能不是中和抗体。

新冠mRNA疫苗的研发引进了精巧的设计思想。目前看到的发表的临床数据显示疫苗达到了超过90-95%的防止新冠感染的有效性。文城之前的一则留言有独特见解，就在此引用一下：

枕寒流 发表评论于 2020-12-16 05:05:56

“mRNA疫苗的特异性极强。如果新冠病毒绕过S蛋白，有任何其他致病途径，两大厂商的疫苗就形同虚设了。疫苗研究中参与的志愿者既没有被要求和新冠阳性患者同处一室，也没有被要求不可以戴口罩。95%的有效率里面有多少是因为没有接触新冠病毒，或戴口罩防住了的呢？疫苗已经研制出来了。过一年真实的效果就大白于天下了。不管高科技，还是低科技(隔离，戴口罩，李跃华的微量苯酚穴位注射), 能控制住疫情才是好猫。"

是的，不管白猫黑猫能抓老鼠就是好猫。另外即使打了疫苗口罩还是要戴地。