在遵义会议后，在毛泽东的领导下，党和红军逐渐摆脱共产国际的影响，走出了一个崭新的局面，周恩来和毛泽东是一对很好的搭档，周毛之间有着高度的默契，一直到抗日战争爆发之后都是如此。
但是，在探究周毛关系的时候，不得不谈及在抗战时期周恩来在武汉前后与毛泽东的分歧。对此，韩素音在《周恩来与他的世纪》中写道：“在武汉沦陷前，王明和博古一直与周恩来在办事处里共事。这就避免了与毛的直接冲突，但却使周恩来成了嫌疑分子。”韩的看法不完全正确，但也不是空穴来风。
单秀法说：
自从王明于1937年11月29日回到延安后，毛泽东和王明的关系使周恩来处于一个非常敏感的位置，毛周之间出现了一些“嫌疑”性的东西，具体要从1937年12月的中央政治局会议即“12月会议”说起。（（单秀法著：《毛泽东与周恩来》，第132页。）
12月的中央政治局会议是王明建议召开的。王明是一位特殊的人物，在六届十中全会上台后，他离开中国又去了莫斯科，担任中共驻共产国际代表，后又当上共产国际执委和主席团委员、候补书记。中央苏区时期的“左”倾错误都是他遥控造成的。
这一次，他从苏联回国前，先后会见了斯大林和共产国际总书记季米特洛夫。可以说是带着共产国际的最高指示来的。毛泽东真诚地欢迎王明等人回国一起工作，把他们的到来称作“喜从天降”。但是，张国焘回忆：
王明当时俨然是捧着尚方宝剑的莫斯科“天使”，说话的态度，仿佛是传达圣旨似的，可是他仍是一个无经验的小伙子，显得志大才疏，爱放言高论，不考察实际情况，也缺乏贯彻其主张的能力与方法。他最初几天的表演就造成了首脑部一些不安情绪。”（①张国焘著：(我的回忆)第3册，东方出版社1991年版，第424页。）
王明回来了就说：我们能回来，是共产国际派回来的，斯大林派回来的。但是，他在延安欢迎他的大会上的讲话，连李德听起来，都明白：“可以被看作是对毛的党内政策以及全国政策的十分谨慎的批评。”（黄允升等著：《毛泽东与中早期领导人》，中共党史出版社1997年版，第383页。）
随后，在王明的要求下，12月，党中央召开政治局会议。王明在会议上做了《如何继续全国抗战与争取抗战胜利呢？》。王明的报告讲了要坚持抗战、坚持统一战线的正确意见，但在怎样巩固统一战，怎样争取抗战胜利等方面对党中央提出了批评，有些是直接针对毛泽东的。
对于王明的观点，1945年6月10日，毛泽东在中共七大讲话中说：
遵义会议以后，中央的领导路线是正确的，但中间也遭过波折。抗战初期，12月会议就是一次波折。12月会议的情形，如果继续下去，那将怎么样呢?有人说他奉共产国际命令回国，国内搞得不好，需要有一个新的方针。所谓新的方针，主要是在两个问题上，就是统一战线问题和战争问题。在统一战线问题上，是要独立自主还是不要或减弱独立自主?在战争问题上，是独立自主的山地游击战还是运动战?（《文献与研究》1986年第4期。）
王明的这些思想和主张，一个是一切经过统一战线，反对以左、中、右来划分国民党。反对提无产阶级领导权，军队“受蒋统一指挥”，反对建立抗日政府；还一个就是反对毛泽东确立的“独立自少地游击战”和“统一战线中的独立自主”这两个新的战略原则。（单秀法著：《毛泽东与周恩来》，第133页。）对于王明的“批评”，毛泽东在会议上，就独立自主和独立自主的山地游击战，国民党左、中、右的不同倾向，国共两党谁吸引谁，群众救亡运动中的迁就主义，统一战线中“和与争”的对立统一，改造政府和改造军队的必要性等问题，作了辩白和进一步的解释。
当天，周恩来也就抗战和统一战线问题发表了意见。他是什么意见呢？支持王明的观点。
他（周恩来）认为，从山西的情况来看由于没有实行抗战高于一切的原则，而把独立自主提得太高，所以党内、军内和各地都有不利于抗战、不利于统一战线的思想、言论及行动。（单秀法著：《毛泽东与周恩来》，第133页。）
单秀法的结论是：“周恩来的这一思想显然是倾向于王明的，并且是从实践中提出来的。”
黄允升等人也认为，王明的这个报告，“是打着传达共产国际精神的旗号的，因而迷惑了一部分人”（黄允升等著：《毛泽东与中早期领导人》，第383页。）
单秀法也说：“这是因为王明的报告是打着传达共产国际和斯大林的指示做的，同时又比较全面、系统，正确与错误交织在一起”。（单秀法著：《毛泽东与周恩来》，第133页。）因此，对王明的说法，不仅周恩来有所倾向，而且彭德怀还对王明批评毛泽东的山地游击战还表示了赞同（彭德怀著：《彭德怀自述》，人民出版社1981年版，第226页。）
但是，由于毛泽东、张闻天的坚持，十二月会议没有形成决议。
十二月会议做出了组织分工，由项英、周恩来、博古、董必武组成中央中央长江局，领导南方地区党组织工作；由周恩来、王明、博古、叶剑英组成中共中央代表团，到武汉与蒋介石继续进行谈判。随后，周恩来、王明等人于12月15日到达武汉。
12月23日，两套班子召开第一次联席会议。但是，联席会议却决定两套班子合并，对内叫长江中央局，对外叫中共中央代表团，以王明为书记，周恩来为副书记。
会后，这个决定报往了延安的中央政治局。对此，毛泽东是不满意的。
因为王明去武汉，是蒋介石为了解共产国际(尤其是苏联和斯大林)对中国抗战、特别是对国民党的态度而特邀他前往一谈的。中央政治局决定王明去武汉与蒋交谈后即回中央(延安)工作。现在王明自作主张不仅留在武汉不回延安，而且要当中央长江局书记。所以，中央政治局、毛泽东对王明的报告一直没作明确的批示(即没有同意，亦未予否认)。（单秀法著：《毛泽东与周恩来》，第136页。）
但是，王明俨然已共产国际和中央代表自居，把自己凌驾于党中央之上。
12月25日，王明未经中央审查就以中共中央名义发表了《中共中央对时局宣言)。1938年2月2日，未经毛泽东同意和中央书记处审查，又发表王明自己起草的《毛泽东先生与延安<新中华报>记者其光先生的谈话)。
王明这样的做法引起了延安方面的注意。
尽管这些文章、电报都是王明的思想，甚至是他起草的，但周恩来作为长江局副书记，与王明、博古等人署了名，自然也有责任。“在有些问题上，周恩来也一度受王明的影响。”（单秀法著：《毛泽东与周恩来》，第134页。）在这种情形之下，周恩来也受到毛泽东和张闻天等人的关注。
这时国民政府改组军事委员会，下设军令、军政、军调、政治四个部。由于国共合作了，蒋介石任命陈诚为政治部部长，并要求周恩来担任副部长。为此，陈诚亲自登门相请。同时，蒋介石的连襟、行政院院长孔祥熙也表示要周恩来到行政院任职，并由行政院副院长张群出面相邀。但是，遭到了周恩来和中共代表团的婉言拒绝。
但是，蒋介石坚持要周恩来就任军委会政治部副部长，并要陈诚、张群等人转告。1月21日，武汉的中共代表团电告延安的党中央说：“蒋、陈提及政治部副部长仍要周做”，周再三推辞，说做副部长可能引起两党磨擦，恐不妥。蒋仍要周做，并表示：不要怕磨擦，可以避免磨擦；政治工作方针是加强部队，发动民众；副部长职权可明确规定，能负其责；编制人事还未定，都可商量；康泽可以共事，不致捣乱。新政治部2月1日开始工作。在电报中，中共代表团还说：我们认为，孔祥熙为主和者，行政院方面应谢绝；政治部属军事范围，为推动政治工作，改造部队，坚持抗战，扩大我党影响，可以去担任职务。如果屡推不干，会使蒋、陈认为共产党无意相助，使反对合作者的意见得到加强。（金冲及主编：《周恩来传》（1898-1949），第395页。）
但是，中共中央书记处对此依然未答复。（单秀法著：《毛泽东与周恩来》，第137页。）
2月6日，国民政府军委会政治部在武汉宣布成立，任命陈诚为政治部部长，黄琪翔、周恩来为副部长。这时中共中央书记处仍无批示。（单秀法著：《毛泽东与周恩来》，第137页。）
2月17日，周恩来写信给蒋介石、陈诚要求担任政治部属下第三厅厅长的郭沫若，告诉他：自己原则上决定干。（金冲及主编：《周恩来传》（1898-1949），第402页。）
周恩来决定干，原因就如中共代表团致党中央电报中所言。但是，在党中央没有表态的情况下他表示决定干，是因为他去担任此职确实有利于工作。
2月27日至3月1日，王明、周恩来等人回延安，参加中央政治局会议。大概是在延安他向毛泽东等人讲述了担任此职的必要性，党中央才同意周恩来出任此职。（单秀法著：《毛泽东与周恩来》，第137页。）
周恩来出任国民政府军委会政治部副部长，是抗战期间中共方面在国民党军政部门担任的唯一要职。
但是，王明与延安方面关于抗战统一战线路线和军事路线的问题的争执并没有结束，并且他的非组织性继续发展。在中央政治局会议上，毛泽东提出：“在今天的形势下，王明不能再到武汉去”，但王明执意要去武汉。会议同意他和凯丰去武汉，但明确指出：“王明同志留一个月再回来”。但是，王明没有执行这个决定，留在武汉没有回延安。（黄允升著：《毛泽东与中早期领导人》，第385页。）不仅如此，王明和中共代表团继续对外发表非组织性的东西：
3月24日，王明擅自将《中共中央对国民党临时全国代表大会的提议)(王明起草，未经中央同意)送交国民党，并且不及时把党中央起草的《中共中央致国民党临时全国代表大会电)送交国民党。7月上旬，中共中央致电长江局，要他们在《新华日报》上刊登毛泽东的《论持久战》，王明等借口文章太长不予登载。中共中央再次致电长江局，要《新华日报》分期刊登，王明等仍不同意。王明的这些做法，根本没把党中央及毛泽东放在眼里。（单秀法著：《毛泽东与周恩来》，第136页。）
王明的这些做法也得到了黄允升的证实。
王明等人的做法使中共方面对外发出了不同的声音。李德在他的回忆录中说：“我们把华中局（应为长江局）叫做‘第二政治局’。事实上以后在华中局（应为长江局）和延安中央委员会之间已经有了某种程度的分工——长江局贯彻的是1937年12月决定的并得到共产国际执行委员会支持的统一战线的路线，而毛泽东在延安却采取了他自己的政策。”（李德著：《中国纪事》，年版，第页。）
王明的行为之所以能影响甚至包括周恩来在内的一批人，从李德的叙述来看，他贯彻的是共产国际的路线，且以钦差大臣自居，有相当大的原因。但是，王明的影响很快就被一个人的到来遏制了。
他就是王稼祥。
1939年7月，王稼祥从莫斯科回国，9月回到延安，向毛泽东等人传达了季米特洛夫获悉王明在国内的表现后和任弼时一次谈话：“应该承认毛泽东同志是中国革命是中国革命斗争中产生出来的领袖，请告诉王明，不要竞争了吧！”（黄允升著：《毛泽东与中早期领导人》，第386页。）随后，王稼祥在中央政治局会议上作了正式的传达。
9月26日开始，党中央在延安召开六届六中全会。
王稼祥先在会上传达了共产国际和季米特洛夫的指示，第一肯定了“中共的政治路线是正确的”，第二是肯定了中共中央的领导机关要“以毛泽东为首”。（黄允升著：《毛泽东与中早期领导人》，第390页。）
这是极为重要的。李维汉回忆：
季米特洛夫的话在会上起了很大作用，从此以后，我们党就进一步明确了毛泽东的领导地位，解决了党的统一领导问题。（李维汉著：《回忆与研究》（上），第416页。）
在会议上，毛泽东作了报告，在会议结论中突出地强调了统一战线中的独立自主问题。毛泽东明确指出：“一切经过统一战线”是不对的。因为，国民党是当权的党，它至今不许有统一战线的组织形式；在敌后，只有根据国民党已经许可的东西(例如《抗战建国纲领》)，独立自主地去做，无法“一切经过”。实际上，国民党的方针是限制我们发展。“我们一定不要破裂统一战线，但又绝不可自己束缚自己的手脚，因此不应该提出‘一切经过统一战线’的口号。‘一切服从统一战线’，如果解释为‘一切服从’蒋介石和阎锡山，那也是错误的。我们的方针是统一战线中的独立自主，既统一，又独立。”
会议决定撤销长江局，设立中原局和南方局，由刘少奇和周恩来分别担任书记。周恩来在会议发言后第二天就离开了延安，回到了武汉，转交毛泽东给蒋介石就统一战线等问题的亲笔信。
王明错误的性质是严重的：
王明在武汉时……根本不把以毛泽东为代表的中共中央看在眼中，搞他的右倾投降主义。他的错误，一度在其把持的中共中央长江局和项英负责的中共中央东南分局以及新四军的工作造成恶劣影响，严重地阻碍了人民革命力量在长江领域的发展壮大，并导致了1941年新四军在“皖南事变”中严重损失。（黄允升著：《毛泽东与中早期领导人》。）
尽管在武汉期间周恩来附和了王明的一些做法，但到此时毛泽东对周恩他是信任的。
（毛泽东给蒋介石的）信中写道：“因武汉紧张，故欲恩来不待会议完毕，即行返汉，晋谒先生，商承一切。未尽之意，概托恩来面陈。”“商承一切”、“概托恩来面陈”等语句无不反映毛泽东对周恩来的信任和期待。（单秀法著：《毛泽东与周恩来》，第139页。）
中央政治局会议撤销了长江局，但任命周恩来为南方局书记，也体现了毛泽东等人对周恩来的信任。
对于武汉期间的问题，1945年4月在党的七大会议上，周恩来说：
那个时候在武汉，我们自己也有错误。就是说，当时在武汉做领导工作的同志，我也在内，着重在相信国民党的力量可以打胜仗，而轻视发展我们自己的力量；在战争上强调运动战，轻视游击战。所以在武汉时期，我们在长江流域的工作，没有能像华北一样，利用国民党军队撤退的时候，到农村去，发动农民，广泛发展游击战争。（①(周恩来选集)上卷，人民出版社1980年版，第197页。）
金冲及说：“从总体上看，他在这个时期的工作是正确的。但在有些问题上，他一度受到过王明的影响也是事实。以后，周恩来在一生中不知多少次地谈到他的这些失误，把它引为终身不忘的教训。”而造成这些失误的原因之一，是面对共同抗战条件下的复杂的国共关系，“对当时的周恩来说来，也是一件还缺乏足够经验的事情。”（金冲及主编：《周恩来传》（1898-1949），第423、424页。）
随后，周恩来一直在武汉、重庆等地负责南方局和与蒋介石的谈判问题，直到1943年7月16日才回到延安，参加整风运动和准备参加党的七大。
8月2日晚，中央政治局召开欢迎会，欢迎周恩来和林彪等人回延安。单秀法说：
周恩来7月16日回延安，已受到毛泽东、朱德、刘少奇、任弼时、叶剑英、张闻天等人的欢迎，现在过了半个多月又开欢迎会，其意义在于提供一个机会让周恩来公开发表演讲。（单秀法著：《毛泽东与周恩来》，第152页。）
为什么让周恩来发表一个公开的讲话？
整风运动一个重要目的就是要清算王明路线在党的消极影响，而周恩来在武汉那一段工作，“他也发表不同看法和意见”，“两人之间也是有争论的”。而这对周恩来是有所影响的。1943年3月，刘少奇出任中央军委副主席，第一次参与军委领导，中央组成了毛泽东、刘少奇、任弼时三人组成的中央书记处，单秀法认为：“这表明刘少奇在党内实际上已上升为第二把手，毛周体制让位于毛刘体制”（单秀法著：《毛泽东与周恩来》，第156页。）。周恩来的演讲非常成功，对毛泽东作出了自己的评价。他说：
我这三年在外，做的事实在太少了。可是在这三年中间，国际的国内的变化，我们党内的进步，却特别的多，特别的大，我们在外边也看得格外分明……有了毛泽东同志的领导和指示，在这三年来许多紧急时机、许多重要关键上，保证了我们党丝毫没有迷失了方向，没有走错了道路。没有比这三年来事变的发展再明白的了。过去一切反对过、怀疑过毛泽东同志领导或其意见的人，现在彻头彻尾地证明其为错误了。我们党22年的历史证明：毛泽东同志的意见，是贯串着整个党的历史时期，发展成为一条马列主义中国化，也就是中国共产主义的路线!毛泽东同志的方向，就是中国共产党的方向!毛泽东同志的路线，就是中国的布尔什维克的路线!（①周恩来著：《在延安欢迎会上的演说词》，）
由于周恩来在党内的地位和的声望，这一演讲自然在党内外产生了巨大的影响。
9月下旬，周恩来对王明《为中共更加布尔什维克化而斗争》的小册子进行了系统的分析和批判，写出了《关于新立三路线的研究》长篇笔记，对王明的错误进行了严肃的批评，也对自己的失误和缺点进行了自我批评。这次延安整风学习，对周恩来有着深刻的影响。他说：做了20年以上的工作，就根本没有反省过。”经过这几年的实践，对毛泽东的领导确实心悦诚服地信服。（周恩来著：《关于当的“六大”的研究》，(《周恩来选集)》上卷，第157页。）
周恩来说的不是假话，是发自肺腑的。单秀法说：
从1941年5月到1945年5月的整风运动，使全党得到了空前的团结。毛泽东和周恩来也消除了历史上、特别是抗战初期存在于他们之间的阴影，毛周在新的思想基础上得到了新的团结。
在党的七大会议上，周恩来当选为中央委员。随后，在在七届一中全会上，周恩来当选为中央政治局委员、书记处书记，与毛泽东、朱德、刘少奇、任弼时成为党的“五大书记”。周恩来排名第四。
对于周毛关系，金冲及说：
在两人的关系中，当然毛泽东起着主导的作用。小平同志讲过一句很中肯的话：没有毛主席，也许我们至今还在黑暗中摸索。对周恩来，我想也可以这么说：如果没有毛泽东，周恩来不会成为今天这样的周恩来。当然从青年时代起，周恩来一直是很杰出的，但真正能使他在一个正确方向下充分施展才能的，还是因为有了毛泽东的领导。这是事实。
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