1900年1月18日，万籁鸣生于江苏南京。6岁，开始上私塾，在课桌上偷偷画老师，结果被发现。老师不但没惩罚他，还夸他画得好。
1916年（16岁），他到南京高等师范学校上班，做画图和抄写工作。他遇到了著名教育家陶行知，给了他许多鼓励。万籁鸣信心大增，决定要好好奋斗一番。
1919年，商务印书馆面向全国招聘。万籁鸣寄画稿自荐，结果被选中。他前往上海，从此走上专业绘画道路。虽然他只有20岁，但由于长得老成，又画技高超，被尊称为“籁翁”。
在工作中，万籁鸣接触到一些左翼人士，以及中共地下党员。他创作了《国耻挂图》、《物质的压迫》等反帝主题的画作，并参加了五卅运动。
1920年代初，外国动画片传入中国。万籁鸣看后，决心创造出中国的动画片。在他的资助下，二弟万古蟾、三弟万超尘、四弟万涤寰都读了美术学校，毕业后都在商务印书馆工作。兄弟四人租了房子，开始试制动画片。
四人买来一台老旧的木壳摄影机，自己动手改装。因为白天要上班，他们只能利用夜晚时间作画、拍摄。胶片冲印就在楼下厨房进行。
（1962年，万氏兄弟：万古蟾、万籁鸣、万超尘）
1926年（26岁），完成短片《大闹画室》。这是中国最早的动画片，放映后获好评。他们受联华影片公司委托，又制作了爱国教育片《同胞速醒》、《精诚团结》。
1934年（34岁），万氏兄弟又制作《骆驼献舞》，这是中国第一部有声动画片。他们还开始用动画片手法，处理电影中的特技镜头，先后运用在《火烧红莲寺》、《香革美人》、《都市风光》、《父母子女》等影片中，效果不错。
1937年8月13日，日军攻占上海。万籁鸣留下四弟照顾家属，兄弟三人奔赴抗日大后方，在国民革命军事委员会政治部二厅工作，受周恩来、郭沫若的领导。
1938年，万籁鸣当选中华电影界抗敌协会理事，制作《抗战标语卡通》、《上前线》、《军民合作》等作品，沿途放映，鼓舞抗日士气。
（万籁鸣1938年为周恩来作的剪影）
由于日军连续轰炸重庆，无法正常拍摄。1939年，万籁鸣秘密回到上海，在英美租界内继续工作。
1941年，他完成了取材自《西游记》的《铁扇公主》。这部作品时长2小时20分，是中国第一部动画长片。影片中，牛魔王暗喻日寇，女主角铁扇公主联合孙悟空反抗牛魔王，实际是以此鼓励民众坚持抗战，争取胜利。影片上映后，引发热潮。
曾创作《铁臂阿童木》的日本漫画家手冢治虫，就曾受《铁扇公主》的影响。1984年访华时，还曾特地拜访万籁鸣。
1944年初，日本军方看出《铁扇公主》的主题，派特务上门搜捕，但万籁鸣已逃往安徽。
（《铁扇公主》里孙悟空的形象，这是最早的孙悟空动画形象）
1949年，万籁鸣受邀赴香港，拍摄孙悟空主题的动画片，但由于老板变卦，最后没有拍成。1954年，他离开香港，回到内地，在上海美术电影制片厂任职，先后拍摄《猪八戒吃西瓜》、《济公斗蟋蟀》、《人参娃娃》等剪纸动画片
1961年（61岁），万籁鸣领命拍摄《大闹天宫》，这是中国第一部有声彩色动画长片。他广泛借鉴剪纸、木刻、年画等艺术造型特点，并有所创新，最终塑造出桃形脸的孙悟空。这便是现在最深入人心，最典型的孙悟空的形象。
（《大闹天宫》中的孙悟空形象）
1962年，《大闹天宫》上集获捷克国际电影节短片“特别奖”。1978年，影片上、下集获伦敦电影节最佳影片奖。1983年，在巴黎放映近一个月，观众近10万人次。
《大闹天宫》累计向44个国家和地区发行，参加过18个国际电影节，是当时最有国际影响力的中国动画片之一。
1986年，万籁鸣正式退休。这年秋天，中国影协、中国动画协会、上海美术电影制片厂为万氏兄弟从影60周年举行庆祝会。万籁鸣被中国动画协会授予“特别荣誉证书”。
1997年10月7日，万籁鸣逝世，享年97岁。
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