尚不会走路,先学会抗癌(下)

来源: 2019-05-27 10:25:50 [] [旧帖] [给我悄悄话] 本文已被阅读: 次 (110218 bytes)
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前面说到欣欣在不到一岁的时候,因皮下出血、感染进了医院,最后发现是AML。

虽然是白血病,但是有治愈的机会。通过国际会诊获得治疗建议后,欣欣准备先化疗,再进行造血干细胞移植。

但是,抗癌的道路不会一帆风顺。国际会诊的目的,也不是简单地获得一张抗癌的偏方。

治疗是一个过程,在治疗的过程中,总会出现很多状况。一个好的治疗方案,要根据出现的状况做出判断,决定是否要做出修改。

The devil is in the detail(细节决定成败)。
 

第二轮化疗
2018年7月,欣欣开始了第二轮化疗。
 
学习走路、学习说话、用嘴来感受世界,是一岁左右的幼儿每天要干的几件事。
 
但是欣欣不同,他要学习的,是如何在病情的进展和化疗的副作用之间生存。
 
一遍又一遍地重复做某件事,是宝宝们学习的方式。
 
欣欣一遍又一遍做的,是验血、骨髓穿刺复查。
 
因为容易感染,这个世界对于欣欣来说便充满危险,别的孩子可以乱摸乱舔的的东西,欣欣接触以后,分分钟就能感染上一般抗生素都无法控制的病菌。
 
从七月到十二月,如果把欣欣的治疗和检查记录下来,会是读者快速翻过的枯燥文字,但却是欣欣一天天熬过的时间。
 
这个过程,是痛苦的,但却是孕育希望的过程。坚持的时间越久,就越有希望战胜疾病。 
 
总之,在第二次化疗后,欣欣的血相基本恢复正常,骨髓MRD检查也是阴性。
 
欣欣之前查到GATA1、IKZF1、DX11等三个基因有突变,欣欣的家长在多方学习、问询后了解到,检查基因突变比检查细胞更灵敏,所以要求在骨髓检查的时候,也查一下是否这几个突变还存在。

好消息来了!在10月23日的检查中发现,这几个突变都是阴性,说明即便是使用最灵敏的检测方法,癌细胞都不见踪影了。

一切努力,都是值得的。


获得治愈的关键
对于AML来说,化疗获得完全缓解不是问题,问题是缓解是否能长久,是否会复发?
 
从文献报道来看,作为非唐氏的M7型AML病例,预后比唐氏病例要差一些。此外,欣欣不到一岁就发病,之前还有怀疑是MDS,这些都是疾病复发的高风险因素。

正如Dr.  Auletta 所指出的那样,高风险的患者,需要进行造血干细胞移植,这是减少复发、获得治愈的关键。

这是一个激进的治疗方案,但不是过度治疗,因为有数据现实这样做可以大大减少复发的可能性。而且,这已经是一种标准治疗了。
 
对于欣欣来说,生了这个病,是不幸的。但是在不幸之中,上天又偷偷给欣欣留了一手好牌:GATA1基因突变。带有这种突变的M7患者,只要按照标准治疗的操作,进行移植,就能获得M7型患者中最好的治疗效果。
 
而且从文献数据上看,经过标准治疗后,在五年内都很可能不再复发。

目前欣欣已经获得完全缓解,如果能维持5年不复发,就可以达到临床治愈了!

 

既然造血干细胞移植是标准治疗中的一个重要环节,欣欣也在按照原定计划,准备移植。

 
移植

在第二次化疗之前,欣欣就进行了骨髓移植前的配型检查,为造血干细胞移植做了准备。

 

医院能找到的供体干细胞,来自非血缘关系的女性脐带血,血型为B型Rh+,9/10相合。

 

在做移植之前,接受移植的人都要做“移植前预处理”,这个过程相当于是一次化疗,目的是把体内一些免疫细胞清除掉,以减少对供体细胞的免疫排斥。

 

由于欣欣使用了太多抗感染药物及心衰药物,心、肺功能问题严重,国内主诊医生担心欣欣身体扛不住预处理,特别与欣欣父母进行了深度沟通,权衡利弊之后,才决定按计划进行预处理。

 

12月下旬,欣欣入住层流病房,进行移植前预处理,也使用了免疫抑制剂,预防急性移植物抗宿主病(GVHD)。

 

一切准备完成之后,欣欣输注了来自异体脐带血的造血干细胞。

 

干细胞移植后,欣欣出现了“植入综合征”、“肝静脉闭塞病”。医院对症进行了治疗。

 

但是,在移植第19天后,连续做了几次检查,在欣欣体内都查不到移植来的干细胞,外周血里查不到,骨髓里也查不到。

 

看来,欣欣的移植失败了。往后的治疗怎么办?

 

再次会诊

 

欣欣的父母又通过MORE Health (爱医传递) 再次寻求美国医生的帮助。这次参加会诊的,是美国洛杉矶儿童医院医生 Hisham Abdel-Azim 博士,他是美国著名的血液肿瘤和骨髓移植专家,有20多年的临床经验,是美国血液和骨髓移植协会,美国儿童血液肿瘤学会,美国临床肿瘤学会和儿童肿瘤协作组的专家成员。

 

Dr. Abdel-Azim认为,这是一个极为复杂、非常有挑战性的病例,在第一次移植失败后,后面的道路怎么走,取决于患者可能出现的两种情况:

 

  • 第一种可能性:实现稳定的自体造血重建,不再依赖输血及生长因子

 

根据已有临床信息来看,欣欣比较有可能是这种情况。在这种情况下,不用着急做二次移植,只需要密切监测全血计数,并每个月骨髓穿刺复查,评估微小残留病灶(MRD)。但是,一旦检测到MRD,建议立即对患者进行第二次移植

 

如果MRD能保持6个月以上,那情况就比较乐观,复发风险会大大降低。如果在1年后仍然保持MRD阴性,那么之后维持得越久,复发的风险也会降得越低。在这样的情况下,可以选择继续复查,间隔可以延长;也可以选择进行移植。但是,主治医生们需要与患者家属详细沟通,权衡利弊,因为不管做不做移植,都没有明显的优劣。

 

Dr. Abdel-Azim个人倾向于只是密切观察及复查,暂时不做移植,尤其如果是只有脐带血来源的干细胞的情况下(参考后面关于移植物的选择)。

 

  • 第二种可能性:未能实现或仅部分实现自体造血重建,患者必须依赖于输血及/或生长因子。

 

在这种情况下,患者需要立即进行第二次移

 

如果患者依赖于输血且白细胞计数可以通过GCSF得以维持,中性粒细胞绝对计数>500,那进行二次移植的紧迫性没有那么强,可以尽量将两次移植的间隔延长至4-6个月,这样可以让患者有更多恢复的时间,从而降低第二次移植所带来的风险。

 

总之,无论是上述哪种情况都要对MRD进行监测,一旦检出阳性,都应当立即进行第二次移植。

 

Dr. Abdel-Azim还特意讲解了移植物的选择和对额外化疗的考量。

 

对于移植物的选择,Dr. Abdel-Azim认为最佳的选择是匹配的非亲缘供者移植物,次之的是半相合亲缘供者移植物,而最差的选择就是脐带血,来进行第二次移植。使用脐带血移植物的排斥/失败风险是最高的,还有细胞数量的局限性,万一需要输注白细胞,也无法找到脐带血的原主来提供。所以,只有万不得已,才会使用脐带血移植。

 

 

至于在第一次移植失败的情况下,是否需要进行额外的化疗来预防复发?Dr. Abdel-Azim认为要看MRD指标。只要患者能够维持MRD阴性,倾向于不建议任何额外化疗。数项研究已经表明,维持性化疗不能给急性髓系白血病带来获益。考虑到为了准备第二次移植,需要让患者身体尽可能地恢复,就应该避免不必要的化疗。

 

 对于患者家属所提的问题,Dr. Abdel-Azim也逐一进行了解答:

移植失败的机制可能是什么? 原发性移植失败对预后有什么影响?

 

可能存在免疫方面的原因,而且这种情况在脐带血移植后很常见,约有25%的概率。

 
对于预后,因为第一次失败,就要准备二次移植,而第二次移植通常风险更高。第一次与第二次移植的间隔时间越短,风险会越高;反之,间隔越长,则风险越低。

 

二次移植的时机怎么选择?是尽快还是等待一段恢复期?如须恢复期,恢复期多久?

关于第二次移植时机的选择,这完全取决于是否有白血病MRD,以及患者是否已实现完全自体造血重建;另外,患者临床状况也必须允许其能够进行第二次移植(比如,肺炎及心肌炎急性期已得到缓解或稳定)。

 

目前在清髓后造血恢复期间,免疫重建前采取什么措施保护孩子的安全?

这取决于患者自体重建的程度。
 
如果患者状况比较严重,比如全血细胞或是中性粒细胞严重减少,那可以采取如下这些措施:
 
患者隔离于层流房中,限制访客,访客均需穿戴住院服、手套及口罩,避免任何携带有感染或上呼吸道感染的访客探访;
静输免疫球蛋白,每2周一次,或是维持免疫球蛋白水平至少600mg/dl以上;
预防性使用阿昔洛韦、抗真菌药物;
预防性抗细菌治疗;
及时采取相应的抗病毒及抗生素治疗;
每周监测半乳甘露聚糖水平,并PCR检查巨细胞病毒及腺病毒。

 

二次移植预处理可否不放疗,有替代方案吗? 孩子不足两岁,父母对放疗顾虑极大,希望不放疗。

这取决于患者是否能达到完全自体造血重建。
 
如果第二次移植的时间可以延后,是有可能避免进行放射的。
 
如果需要立即进行二次移植,或许可以采用低剂量单次放射。当然也可以再进一步降低放射剂量,但这样会增加失败/排斥的风险。
 
有文献报道使用半相合供者,以规避使用全身放射方案,但是相关的文献报道非常少,而且这些报道中移植细胞是经筛选出的CD34阳性细胞,具备这种技术的医院/中心较少、且排斥风险很高。

 

孩子出生时曾自存了自体脐带提取的间充质干细胞(MSC)共十份,这种自体MSC能用于二次移植治疗吗,会否增加复发风险?

不能,自体间充质干细胞并不能用于第二次移植。患者缺失的是造血干细胞,而非间充质干细胞。

 

如何评估低龄幼儿接受化疗及本次清髓后的药物蓄积毒性,以及对二次移植的药物耐受性?如何评估远期副作用和各种并发症?

如果确实需要第二次移植,最好的选择将是减低强度/毒性的方案,以及减少并发症的改良方案。移植前需要重新进行标准检查,评估器官的功能。

但是对于移植失败且无自体重建的患者,如不进行第二次移植的话,将无法生存。在这种情况下,患者可选的减少并发症的方案将非常有限。
 
至于移植后以评估并减轻副作用为目的的长期随访复查,可以参考已经报道的方案

首次移植回输后约十天有肝静脉闭塞病(VOD)表现,胆红素,补体均升高,结合孩子既往肝脾表现,二次移植时如何提前防治VOD?在预处理阶段和回输阶段可提前应用去纤苷等药物预防吗?

是的,可以考虑使用去纤苷与熊去氧胆酸以预防移植物抗宿主病。但是最重要的防范因素应当是严格的术后体液管理。

对于静脉阻塞性疾病,去纤苷在美国仅被批准用于治疗,作为预防性用药还只是处于临床研究阶段,但在欧洲已常规用于预防性治疗,且该方面的临床数据非常喜人。

第二次移植的预处理方案设计,已经考虑了如何降低静脉阻塞性疾病在内的并发症。

当前美国或国际上有开展针对髓系白血病的CAR-T治疗、其他细胞免疫治疗、新的靶向药物吗?

据我所知,在美国尚无针对此例患者年龄段的急性髓系白血病群体的CAR-T治疗。另外,即便是成年AML患者,目前CAR-T治疗只处于临床试验阶段,而且患者在细胞治疗后仍需进行移植。因此该疗法并不能替代移植。
 
更需要指出的 是:如果当前的主要问题是移植失败,那CAR-T并不能用来对付这个问题。况且,从最新的骨髓检查结果看,MRD仍为阴性,也没有使用CAR-T治疗的理由。

当前有可加入的临床试验吗?

目前需要考虑的问题就是移植。没有针对第一次移植失败的临床试验,如果确实出现移植失败,且无自体重建的话,那么患者需要尽早接受第二次骨髓移植。

吉妥珠单抗2017年9月美国重新上市,对本案例有应用价值吗?2018年4月骨髓细胞流式检测提示:部分细胞表达CD33。

首先说明一下,目前吉妥珠单抗用于成年人的一线治疗,如果是两岁以上儿童,需要是在复发或常规治疗无效的情况下使用,属于二线治疗。而且不管患者什么年龄,癌变细胞需要是有CD33表达。 

对于欣欣的情况,因为骨髓穿刺报告显示仍处于完全缓解状态,没有出现复发,所以目前是不适用的。

CD33本身在正常细胞上也表达,假设未来MRD转为阳性,也需要确认CD33是在母细胞上表达的,才可以考虑使用吉妥珠单抗

孩子治疗前有GATA1、IKZF1、DX11基因突变,这些对预后有什么影响?GATA1基因有文献报道对预后有利,美国方面是否会作为评估预后的因素?在美国,类似情况的婴儿M7型是否都必须进行造血干细胞移植?有仅采取化疗策略的成功案例吗?

有数项研究结果提示非唐氏综合症的M7型(巨核细胞白血病)患者预后相对较差,并可能需要在进入第一次完全缓解状态后考虑骨髓移植。
 
最近有文献报道,某些基因突变亚群在标准治疗后预后较好,如GATA1基因突变者,但是请注意,标准治疗包含有骨髓移植,也就是说获益是在移植的情况下,并不是只是进行化疗

突变

根据视频会诊后的建议,欣欣复查了染色体核型。

 

结果有点儿让人意外:似乎染色体发生了改变,在2018年5月时骨髓染色体正常;在移植失败后,2019年1月复查显示骨髓染色体异常,“存在14号染色体与21号染色体整臂易位”。

 

看到这个结果,欣欣的父母疑惑了:这是与唐氏相关的AML-M7吗?如果是,对既往治疗方案如何评估?对未来治疗有什么影响?

 

对此, Dr. Abdel-Azim 进行了解读:

2018年5月的骨髓染色体核型显示正常,但由于只用了少数细胞(5个)进行分析,所以容易错过任何形式的转位突变。
 
为了得到更准确的结果,建议使用非造血细胞(例如皮肤的成纤维细胞)做高分辨核型分析,以确定是体细胞突变还是胚系突变。如果是体细胞突变,那么需要尽早进行治疗。如果是胚系突变,那么患者需要找医学遗传学专家进行遗传咨询。

 

当前观察期内,为帮助孩子控制病情,是否适合进行髓系的CAR-T治疗,以及CIK细胞治疗或者NK细胞治疗?

目前所有这些治疗都是实验性的。

对于需要的患者,CAR-T只是AML治疗的一部分,随后还是要移植。

 NK和CIK也是实验性的,需要在特定临床试验的背景下进行。

关键的一点是,目前患者是完全缓解期, 且报告显示MRD阴性,因此我不赞成用任何这些实验方法来预防复发。只有在复发或MRD变为阳性的情况下,才可以考虑用这些方法。

当前可否服用一些控制肿瘤的靶向药物?既使是非特定针对AML-M7的

跟上一个问题的答案一样,目前患者是完全缓解期, 且报告显示MRD阴性,因此没有使用靶向药物的指征。

请问在美国是否有统计,染色体的罗伯逊易位,是导致白血病AML-M7的易感因素吗?对预后评估和治疗方案有什么意义吗?

 

据我所知不是这样的。

Dr. Abdel-Azim也回答了来自患者主诊医生的问题:

从目前的情况来看,是否需要二次移植,如何监测?

关于何时进行二次移植,在初步咨询中有详细说明。目前即使发现了这个染色体变异,也没有必要改变原来的计划。

对MRD的监测是关键,可以用经典的细胞流式检查,也可以通过更灵敏的PCR或测序来检测肿瘤相关突变,比如GATA1、IKZF1、DDX11。

AML-M7有没什么靶向药物?

 

参见先前的咨询,其中讲到用吉妥珠单抗进行靶向治疗。 然而,患者目前处于CR期,MRD阴性。 所以我认为没有添加靶向治疗的指征。

不是结局的小结

 

如果简单总结一下会诊的建议,那就是:静观其变。

 

观察等待并不是不作为,而是根据变化再做出最佳的治疗方案。

 

虽然二次移植还是很有必要,但是如果欣欣能维持MRD阴性,身体又获得很好恢复,那这必要性就逐渐降低了。

 

而之所以这样考虑,是基于治疗的经验和文献的报道。

 

在二次会诊之后,欣欣出现皮疹4次,有记录的发烧5次。

 

值得高兴的是,做了4次骨髓穿刺检查,MRD都是阴性。

 

在4月份最新的一次血常规检查中,白细胞正常;红细胞略低于正常值,但却是一年多来最接近正常的数值;血小板低于正常值,但之前3月到4月初,血小板值都为正常。

 

如果说M7型AML的治愈是彼岸,那标准治疗就是闯过湍急的水流到达彼岸的航线。

 

很多人走这条航线,都成功了。

 

他们能成功,并不是因为他们坐的船有多时髦,重要的是因为这是一条相对最安全的航线。

 

所以,即便能复制渡船,如果没有沿着这条航线走,不见得就能复制别人的成功

 

欣欣,如今就在河的中央。

 

在这航线上,有顺风,也有逆风。有GATA1突变这样的好牌,也有移植失败这样的挫折。

 

一个暂时的挫折,可能会让渡船偏离航线。

 

美国专家的会诊建议,可以指明航线,但是要回归航线,关键还要靠掌舵的中国主治医生。

 

希望这中美专家一起联手的会诊,能让欣欣的航船摆正航线。

 

最希望的,是欣欣能最终抵达彼岸,获得治愈。

MH

 

 
 
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