前面说到欣欣在不到一岁的时候，因皮下出血、感染进了医院，最后发现是AML。
虽然是白血病，但是有治愈的机会。通过国际会诊获得治疗建议后，欣欣准备先化疗，再进行造血干细胞移植。
但是，抗癌的道路不会一帆风顺。国际会诊的目的，也不是简单地获得一张抗癌的偏方。
治疗是一个过程，在治疗的过程中，总会出现很多状况。一个好的治疗方案，要根据出现的状况做出判断，决定是否要做出修改。
The devil is in the detail（细节决定成败）。
第二轮化疗
2018年7月，欣欣开始了第二轮化疗。
学习走路、学习说话、用嘴来感受世界，是一岁左右的幼儿每天要干的几件事。
但是欣欣不同，他要学习的，是如何在病情的进展和化疗的副作用之间生存。
一遍又一遍地重复做某件事，是宝宝们学习的方式。
欣欣一遍又一遍做的，是验血、骨髓穿刺复查。
因为容易感染，这个世界对于欣欣来说便充满危险，别的孩子可以乱摸乱舔的的东西，欣欣接触以后，分分钟就能感染上一般抗生素都无法控制的病菌。
从七月到十二月，如果把欣欣的治疗和检查记录下来，会是读者快速翻过的枯燥文字，但却是欣欣一天天熬过的时间。
这个过程，是痛苦的，但却是孕育希望的过程。坚持的时间越久，就越有希望战胜疾病。
总之，在第二次化疗后，欣欣的血相基本恢复正常，骨髓MRD检查也是阴性。
欣欣之前查到GATA1、IKZF1、DX11等三个基因有突变，欣欣的家长在多方学习、问询后了解到，检查基因突变比检查细胞更灵敏，所以要求在骨髓检查的时候，也查一下是否这几个突变还存在。
好消息来了！在10月23日的检查中发现，这几个突变都是阴性，说明即便是使用最灵敏的检测方法，癌细胞都不见踪影了。
一切努力，都是值得的。
获得治愈的关键
对于AML来说，化疗获得完全缓解不是问题，问题是缓解是否能长久，是否会复发？
从文献报道来看，作为非唐氏的M7型AML病例，预后比唐氏病例要差一些。此外，欣欣不到一岁就发病，之前还有怀疑是MDS，这些都是疾病复发的高风险因素。
正如Dr. Auletta 所指出的那样，高风险的患者，需要进行造血干细胞移植，这是减少复发、获得治愈的关键。
这是一个激进的治疗方案，但不是过度治疗，因为有数据现实这样做可以大大减少复发的可能性。而且，这已经是一种标准治疗了。
对于欣欣来说，生了这个病，是不幸的。但是在不幸之中，上天又偷偷给欣欣留了一手好牌：GATA1基因突变。带有这种突变的M7患者，只要按照标准治疗的操作，进行移植，就能获得M7型患者中最好的治疗效果。
而且从文献数据上看，经过标准治疗后，在五年内都很可能不再复发。
目前欣欣已经获得完全缓解，如果能维持5年不复发，就可以达到临床治愈了！
既然造血干细胞移植是标准治疗中的一个重要环节，欣欣也在按照原定计划，准备移植。
在第二次化疗之前，欣欣就进行了骨髓移植前的配型检查，为造血干细胞移植做了准备。
医院能找到的供体干细胞，来自非血缘关系的女性脐带血，血型为B型Rh+，9/10相合。
在做移植之前，接受移植的人都要做“移植前预处理”，这个过程相当于是一次化疗，目的是把体内一些免疫细胞清除掉，以减少对供体细胞的免疫排斥。
由于欣欣使用了太多抗感染药物及心衰药物，心、肺功能问题严重，国内主诊医生担心欣欣身体扛不住预处理，特别与欣欣父母进行了深度沟通，权衡利弊之后，才决定按计划进行预处理。
12月下旬，欣欣入住层流病房，进行移植前预处理，也使用了免疫抑制剂，预防急性移植物抗宿主病（GVHD）。
一切准备完成之后，欣欣输注了来自异体脐带血的造血干细胞。
干细胞移植后，欣欣出现了“植入综合征”、“肝静脉闭塞病”。医院对症进行了治疗。
但是，在移植第19天后，连续做了几次检查，在欣欣体内都查不到移植来的干细胞，外周血里查不到，骨髓里也查不到。
看来，欣欣的移植失败了。往后的治疗怎么办？
欣欣的父母又通过MORE Health (爱医传递) 再次寻求美国医生的帮助。这次参加会诊的，是美国洛杉矶儿童医院医生 Hisham Abdel-Azim 博士，他是美国著名的血液肿瘤和骨髓移植专家，有20多年的临床经验，是美国血液和骨髓移植协会，美国儿童血液肿瘤学会，美国临床肿瘤学会和儿童肿瘤协作组的专家成员。
Dr. Abdel-Azim认为，这是一个极为复杂、非常有挑战性的病例，在第一次移植失败后，后面的道路怎么走，取决于患者可能出现的两种情况：
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第一种可能性：实现稳定的自体造血重建，不再依赖输血及生长因子。
根据已有临床信息来看，欣欣比较有可能是这种情况。在这种情况下，不用着急做二次移植，只需要密切监测全血计数，并每个月骨髓穿刺复查，评估微小残留病灶（MRD）。但是，一旦检测到MRD，建议立即对患者进行第二次移植。
如果MRD能保持6个月以上，那情况就比较乐观，复发风险会大大降低。如果在1年后仍然保持MRD阴性，那么之后维持得越久，复发的风险也会降得越低。在这样的情况下，可以选择继续复查，间隔可以延长；也可以选择进行移植。但是，主治医生们需要与患者家属详细沟通，权衡利弊，因为不管做不做移植，都没有明显的优劣。
Dr. Abdel-Azim个人倾向于只是密切观察及复查，暂时不做移植，尤其如果是只有脐带血来源的干细胞的情况下（参考后面关于移植物的选择）。
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第二种可能性：未能实现或仅部分实现自体造血重建，患者必须依赖于输血及/或生长因子。
在这种情况下，患者需要立即进行第二次移植。
如果患者依赖于输血且白细胞计数可以通过GCSF得以维持，中性粒细胞绝对计数>500，那进行二次移植的紧迫性没有那么强，可以尽量将两次移植的间隔延长至4-6个月，这样可以让患者有更多恢复的时间，从而降低第二次移植所带来的风险。
总之，无论是上述哪种情况，都要对MRD进行监测，一旦检出阳性，都应当立即进行第二次移植。
Dr. Abdel-Azim还特意讲解了移植物的选择和对额外化疗的考量。
对于移植物的选择，Dr. Abdel-Azim认为最佳的选择是匹配的非亲缘供者移植物，次之的是半相合亲缘供者移植物，而最差的选择就是脐带血，来进行第二次移植。使用脐带血移植物的排斥/失败风险是最高的，还有细胞数量的局限性，万一需要输注白细胞，也无法找到脐带血的原主来提供。所以，只有万不得已，才会使用脐带血移植。
至于在第一次移植失败的情况下，是否需要进行额外的化疗来预防复发？Dr. Abdel-Azim认为要看MRD指标。只要患者能够维持MRD阴性，倾向于不建议任何额外化疗。数项研究已经表明，维持性化疗不能给急性髓系白血病带来获益。考虑到为了准备第二次移植，需要让患者身体尽可能地恢复，就应该避免不必要的化疗。
对于患者家属所提的问题，Dr. Abdel-Azim也逐一进行了解答：
移植失败的机制可能是什么? 原发性移植失败对预后有什么影响？
可能存在免疫方面的原因，而且这种情况在脐带血移植后很常见，约有25%的概率。
对于预后，因为第一次失败，就要准备二次移植，而第二次移植通常风险更高。第一次与第二次移植的间隔时间越短，风险会越高；反之，间隔越长，则风险越低。
二次移植的时机怎么选择？是尽快还是等待一段恢复期？如须恢复期，恢复期多久？
关于第二次移植时机的选择，这完全取决于是否有白血病MRD，以及患者是否已实现完全自体造血重建；另外，患者临床状况也必须允许其能够进行第二次移植（比如，肺炎及心肌炎急性期已得到缓解或稳定）。
目前在清髓后造血恢复期间，免疫重建前采取什么措施保护孩子的安全？
这取决于患者自体重建的程度。
如果患者状况比较严重，比如全血细胞或是中性粒细胞严重减少，那可以采取如下这些措施：
患者隔离于层流房中，限制访客，访客均需穿戴住院服、手套及口罩，避免任何携带有感染或上呼吸道感染的访客探访；
静输免疫球蛋白，每2周一次，或是维持免疫球蛋白水平至少600mg/dl以上；
预防性使用阿昔洛韦、抗真菌药物；
预防性抗细菌治疗；
及时采取相应的抗病毒及抗生素治疗；
每周监测半乳甘露聚糖水平，并PCR检查巨细胞病毒及腺病毒。
二次移植预处理可否不放疗，有替代方案吗? 孩子不足两岁，父母对放疗顾虑极大，希望不放疗。
这取决于患者是否能达到完全自体造血重建。
如果第二次移植的时间可以延后，是有可能避免进行放射的。
如果需要立即进行二次移植，或许可以采用低剂量单次放射。当然也可以再进一步降低放射剂量，但这样会增加失败/排斥的风险。
有文献报道使用半相合供者，以规避使用全身放射方案，但是相关的文献报道非常少，而且这些报道中移植细胞是经筛选出的CD34阳性细胞，具备这种技术的医院/中心较少、且排斥风险很高。
孩子出生时曾自存了自体脐带提取的间充质干细胞（MSC）共十份，这种自体MSC能用于二次移植治疗吗，会否增加复发风险？
不能，自体间充质干细胞并不能用于第二次移植。患者缺失的是造血干细胞，而非间充质干细胞。
如何评估低龄幼儿接受化疗及本次清髓后的药物蓄积毒性，以及对二次移植的药物耐受性？如何评估远期副作用和各种并发症？
如果确实需要第二次移植，最好的选择将是减低强度/毒性的方案，以及减少并发症的改良方案。移植前需要重新进行标准检查，评估器官的功能。
但是对于移植失败且无自体重建的患者，如不进行第二次移植的话，将无法生存。在这种情况下，患者可选的减少并发症的方案将非常有限。
至于移植后以评估并减轻副作用为目的的长期随访复查，可以参考已经报道的方案
首次移植回输后约十天有肝静脉闭塞病（VOD）表现，胆红素，补体均升高，结合孩子既往肝脾表现，二次移植时如何提前防治VOD？在预处理阶段和回输阶段可提前应用去纤苷等药物预防吗？
是的，可以考虑使用去纤苷与熊去氧胆酸以预防移植物抗宿主病。但是最重要的防范因素应当是严格的术后体液管理。
对于静脉阻塞性疾病，去纤苷在美国仅被批准用于治疗，作为预防性用药还只是处于临床研究阶段，但在欧洲已常规用于预防性治疗，且该方面的临床数据非常喜人。
第二次移植的预处理方案设计，已经考虑了如何降低静脉阻塞性疾病在内的并发症。
当前美国或国际上有开展针对髓系白血病的CAR－T治疗、其他细胞免疫治疗、新的靶向药物吗？
据我所知，在美国尚无针对此例患者年龄段的急性髓系白血病群体的CAR－T治疗。另外，即便是成年AML患者，目前CAR－T治疗只处于临床试验阶段，而且患者在细胞治疗后仍需进行移植。因此该疗法并不能替代移植。
更需要指出的 是：如果当前的主要问题是移植失败，那CAR－T并不能用来对付这个问题。况且，从最新的骨髓检查结果看，MRD仍为阴性，也没有使用CAR－T治疗的理由。
当前有可加入的临床试验吗？
目前需要考虑的问题就是移植。没有针对第一次移植失败的临床试验，如果确实出现移植失败，且无自体重建的话，那么患者需要尽早接受第二次骨髓移植。
吉妥珠单抗2017年9月美国重新上市，对本案例有应用价值吗？2018年4月骨髓细胞流式检测提示：部分细胞表达CD33。
首先说明一下，目前吉妥珠单抗用于成年人的一线治疗，如果是两岁以上儿童，需要是在复发或常规治疗无效的情况下使用，属于二线治疗。而且不管患者什么年龄，癌变细胞需要是有CD33表达。
对于欣欣的情况，因为骨髓穿刺报告显示仍处于完全缓解状态，没有出现复发，所以目前是不适用的。
CD33本身在正常细胞上也表达，假设未来MRD转为阳性，也需要确认CD33是在母细胞上表达的，才可以考虑使用吉妥珠单抗
孩子治疗前有GATA1、IKZF1、DX11基因突变，这些对预后有什么影响？GATA1基因有文献报道对预后有利，美国方面是否会作为评估预后的因素？在美国，类似情况的婴儿M7型是否都必须进行造血干细胞移植？有仅采取化疗策略的成功案例吗？
有数项研究结果提示非唐氏综合症的M7型（巨核细胞白血病）患者预后相对较差，并可能需要在进入第一次完全缓解状态后考虑骨髓移植。
最近有文献报道，某些基因突变亚群在标准治疗后预后较好，如GATA1基因突变者，但是请注意，标准治疗包含有骨髓移植，也就是说获益是在移植的情况下，并不是只是进行化疗
根据视频会诊后的建议，欣欣复查了染色体核型。
结果有点儿让人意外：似乎染色体发生了改变，在2018年5月时骨髓染色体正常；在移植失败后，2019年1月复查显示骨髓染色体异常，“存在14号染色体与21号染色体整臂易位”。
看到这个结果，欣欣的父母疑惑了：这是与唐氏相关的AML-M7吗？如果是，对既往治疗方案如何评估？对未来治疗有什么影响？
对此， Dr. Abdel-Azim 进行了解读：
2018年5月的骨髓染色体核型显示正常，但由于只用了少数细胞（5个）进行分析，所以容易错过任何形式的转位突变。
为了得到更准确的结果，建议使用非造血细胞（例如皮肤的成纤维细胞）做高分辨核型分析，以确定是体细胞突变还是胚系突变。如果是体细胞突变，那么需要尽早进行治疗。如果是胚系突变，那么患者需要找医学遗传学专家进行遗传咨询。
当前观察期内，为帮助孩子控制病情，是否适合进行髓系的CAR－T治疗，以及CIK细胞治疗或者NK细胞治疗?
目前所有这些治疗都是实验性的。
对于需要的患者，CAR-T只是AML治疗的一部分，随后还是要移植。
NK和CIK也是实验性的，需要在特定临床试验的背景下进行。
关键的一点是，目前患者是完全缓解期， 且报告显示MRD阴性，因此我不赞成用任何这些实验方法来预防复发。只有在复发或MRD变为阳性的情况下，才可以考虑用这些方法。
当前可否服用一些控制肿瘤的靶向药物？既使是非特定针对AML-M7的
跟上一个问题的答案一样，目前患者是完全缓解期， 且报告显示MRD阴性，因此没有使用靶向药物的指征。
请问在美国是否有统计，染色体的罗伯逊易位，是导致白血病AML-M7的易感因素吗？对预后评估和治疗方案有什么意义吗？
据我所知不是这样的。
Dr. Abdel-Azim也回答了来自患者主诊医生的问题：
从目前的情况来看，是否需要二次移植，如何监测？
关于何时进行二次移植，在初步咨询中有详细说明。目前即使发现了这个染色体变异，也没有必要改变原来的计划。
对MRD的监测是关键，可以用经典的细胞流式检查，也可以通过更灵敏的PCR或测序来检测肿瘤相关突变，比如GATA1、IKZF1、DDX11。
AML-M7有没什么靶向药物？
参见先前的咨询，其中讲到用吉妥珠单抗进行靶向治疗。 然而，患者目前处于CR期，MRD阴性。 所以我认为没有添加靶向治疗的指征。
如果简单总结一下会诊的建议，那就是：静观其变。
观察等待并不是不作为，而是根据变化再做出最佳的治疗方案。
虽然二次移植还是很有必要，但是如果欣欣能维持MRD阴性，身体又获得很好恢复，那这必要性就逐渐降低了。
而之所以这样考虑，是基于治疗的经验和文献的报道。
在二次会诊之后，欣欣出现皮疹4次，有记录的发烧5次。
值得高兴的是，做了4次骨髓穿刺检查，MRD都是阴性。
在4月份最新的一次血常规检查中，白细胞正常；红细胞略低于正常值，但却是一年多来最接近正常的数值；血小板低于正常值，但之前3月到4月初，血小板值都为正常。
如果说M7型AML的治愈是彼岸，那标准治疗就是闯过湍急的水流到达彼岸的航线。
很多人走这条航线，都成功了。
他们能成功，并不是因为他们坐的船有多时髦，重要的是因为这是一条相对最安全的航线。
所以，即便能复制渡船，如果没有沿着这条航线走，不见得就能复制别人的成功。
欣欣，如今就在河的中央。
在这航线上，有顺风，也有逆风。有GATA1突变这样的好牌，也有移植失败这样的挫折。
一个暂时的挫折，可能会让渡船偏离航线。
美国专家的会诊建议，可以指明航线，但是要回归航线，关键还要靠掌舵的中国主治医生。
希望这中美专家一起联手的会诊，能让欣欣的航船摆正航线。
最希望的，是欣欣能最终抵达彼岸，获得治愈。
MH
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