尚不会走路，先学会抗癌（上）

1. 发病

在中国，平均每分钟就有7人确证癌症。癌症，已经变成这个时代最有影响力的疾病。
 
虽然都是癌症，但是大家走上抗癌道路的契机不一样，有的人因为便血，有的人因为腰疼。
 
而欣欣，则是因为有皮下出血点。欣欣不知道皮下出血是什么，更不知道癌症是什么，因为欣欣才半岁。
 
2018年2月，欣欣的皮下出血点已经出现了两个月，又发烧4天，父母带他到医院治疗。
 
血液检查发现，欣欣的白细胞数过多，红细胞和血红蛋白偏低，血小板计数只有正常低限值的一半，淋巴细胞比例过高，中性粒细胞比例偏低，单核细胞比例偏高，嗜酸性粒细胞百分比偏低。B超显示脾脏稍大。
 
因为尿液细菌培养显示大肠埃希菌阳性，因此使用头孢曲松抗感染治疗。很快，双下肢出血点基本消退，欣欣也不再发热了。但是，欣欣开始拉肚子了，每天要拉肚子10多次，都是黄黄的稀水。经检查，有轮状病毒感染，只能补液治疗，几天后，腹泻次数逐渐减少。
 
2月底，尿液检查出屎肠球菌，欣欣接受了头孢克肟抗生素治疗。
 
同时，骨髓活检分析：骨髓形态正常，增生活跃，巨核细胞增生活跃。
 
儿科专家会诊意见为：继发性骨髓增生异常（MDS）。
 
MDS属于恶性造血干细胞疾病，因为正常产生受到影响，患者的红细胞、血小板和成熟粒细胞有不同程度的减少，还会出现功能缺陷，通常会引起贫血、出血和感染风险升高。MDS有转化成急性髓系白血病的风险。
 
但是MDS常见于较年长成人，一般确诊中位年龄≥65岁，在50岁以前的发病率为0.5/100,000[1]。在少数儿童MDS病例中，发病年龄中位数为6岁[2]。如果欣欣真是MDS，那将是一个非常罕见的病例。
 
在血常规检查中，白细胞、红细胞、血小板偏低都是MDS的特点。白细胞偏低造成患者容易感染，红细胞偏低导致贫血，而血小板偏低，则会导致容易出血、以及像欣欣所出现的皮下出血点。
 
欣欣也查了铁、维生素B12、叶酸这些跟贫血有关的指标，都正常，说明不是因为缺乏这些维生素或元素才导致贫血。这些都是诊断MDS时需要排出的贫血原因。
 
欣欣也做了地中海贫血筛查，也排出了这个可能导致贫血的原因。
 
但要想确诊MDS，需要进行骨髓检查，要结合细胞形态学、细胞化学、免疫表型、遗传学和临床指标来做出判断[3]。
 
欣欣只做了骨髓细胞形态学检查，而且按照要求，需要至少500个细胞，但是欣欣的骨髓样本只有200个。检查获得的结果并不确定。
 
3月2日，欣欣出院了。出院诊断书这样写到：1.继发性骨髓增生异常。2.原发性骨髓增生异常综合征待排。3.泌尿道感染。4.病毒性肠炎（轮状病毒）。

2. 迷惑

2018年4月初，欣欣出现上呼吸道感染症状，又住进了医院。
 
欣欣又做了一次骨髓穿刺复查，从形态学结果来看，主要是淋巴系统增生，而且有12.0%的细胞是异常淋巴细胞；粒、红系统增生明显抑制；也有一部分原始巨核细胞。
 
从骨髓穿刺后流式细胞学检查结果来看，原始巨核细胞占21.35%，所以病情应该是急性髓系白血病（AML）中的M7型（AML-M7），也称急性巨核细胞白血病。
 
但是，对血液样品的检测没有看到明显的单核／红系／巨核系列分化标记物表达，只能判断是除M3型之外的AML，
 
对比骨髓免疫表型和外周血免疫表型的结果，虽然并非完全一致，但是可以判断都是AML，不是MDS。
 
虽然欣欣到底是什么病还是没有完全清楚，但是经过舒普深抗感染、输血小板、输红细胞悬液等处理后，体温恢复正常了。在住院一个8天后，欣欣出院了。
 
可是，出院后没几天，欣欣又开始发烧，起初是低烧，无咳嗽、咳痰、无流涕、无腹泻、尿频、无寒战等症状，服用头孢克肟颗粒后症状没有明显好转。
 
4月23日，欣欣体温最高达39℃，第二天还是持续发烧，只好再次入院。
 
这一次，做了阴囊、睾丸、附睾、肾脏、输尿管、膀胱的超声检查，没有看到明显异常。

3.会诊

到底是什么病？到底要查什么？到底怎么治？

 

因为欣欣属于一个罕见的疾病，对病情的诊断扑朔迷离，主治医生建议欣欣的父母参加有美国医生参加的会诊，以获得对病情正确诊断，并制定合理的治疗方案。

 

通过MORE Health (爱医传递)，联系到了美国著名儿童医院全国儿童医院血液肿瘤学和骨髓移植科主任Jeffery Auletta医生进行会诊。

Dr. Auletta是美国著名的儿科血液病与骨髓移植专家，也是美国国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）感染和免疫重建工作委员会联合主席。

 

在仔细看了欣欣的病情之后，Dr. Auletta认为目前可以假定是M7型AML。

 

但是，因为外周血和骨髓检查之间免疫表型不一致，Dr. Auletta 博士建议再次进行骨髓穿刺活检以确认。

 

敲黑板！

AML－M7要获得准确的判断，必须要对于骨髓穿刺获得的样本进行细胞形态学、流式细胞和细胞遗传学等多方面的分析。

 

同时，还需要进行腰椎穿刺，以确定治疗前的脑脊液基线情况，并进行鞘内注射阿糖胞苷治疗。

 

欣欣还需要做的一个检查，是唐氏综合征，包括身体特征检查和遗传学检查[4]。

 

为什么要做这个检查呢？

 

从临床实际操作来说，患者是否是唐氏，将会影响治疗的强度，而且因为唐氏患者与治疗相关的不良反应和死亡率较高，比如因为感染和器官毒性所导致的治疗失败，所以唐氏患者需要减少强度治疗[5]。

 

但有一个好消息是，唐氏患者中癌变的幼稚细胞对柔红霉素和阿糖胞嘧啶的治疗更加敏感 [6]。所以对于M7型AML来说，如果是唐氏综合症，治疗之后的预后会比非唐氏的患者更好 [7, 8]。

 

因此，搞清楚患者是否是唐氏综合征，这对于治疗M7 型AML至关重要。

 

还有一个比较重要的问题，就是需要检测与AML相关的遗传学变异[9] 。

 

之前欣欣也做了基因检查，但是检查都不到位，在4月13日的融合基因筛查中，未包括与AML相关的基因突变；后来在4月26日的FISH检查中，虽然覆盖了部分基因，但是并不全面。

 

在做完这些检查之后，就可以制定合理的治疗措施了。

 

假设患者是非唐氏的M7型AML，属于高风险疾病，就先要用常规化疗进行诱导治疗，再强化治疗，并需要准备好进行同种异体造血干细胞移植。

 

除了对白血病的治疗，由于这类患者本身免疫系统就出了问题，化疗也会造成损伤，所以患者发生感染的风险较高，特别是侵入性真菌感染（IFI）和肺囊虫感染。

 

如果出现了这几个症状，发生感染的风险就会比较高了：淋巴细胞减少、嗜中性粒细胞减少，IgG血液水平太低。

 

很不幸，欣欣都有这些问题，难怪不停地发烧，不停地轮换抗生素、抗真菌药物。

 

Dr. Auletta给出了预防感染的几个操作：

 

操作1. 要进行病毒感染基线评估和监测。可以使用PCR定量检查一些常见病毒。

操作2. 进行真菌筛查和监控。可以监测血清半乳甘露聚糖和Beta D葡聚糖。

操作3. 进行肺部感染的诊断工作。可以进行呼吸道病毒FilmArray或PCR检查。

操作4. 对于抗微生物感染的预防治疗，可以考虑如下一些措施：

肺囊虫：使用复方新诺明，戊双脒

真菌：使用伏立康唑（需要注意药物相互作用，并监测毒性）

细菌：考虑左氧氟沙星（需要监测心电图，及时发现QT 间期的延长）

使用静脉注射免疫球蛋白，维持IgG水平> 8 g/L

4.答疑

在对欣欣的病情判读之后，Dr. Auletta也通过视频，回答了欣欣的父母和国内主治医生的一些具体问题。

问：患儿化疗治疗是不是有风险？如何提高用药安全性？按目前婴儿体重，阿糖胞苷和柔红霉素剂量如何把握？

答：考虑到这个孩子的年龄、出现了晚期白血病的症状（肝脏和脾脏肿大），而且目前有感染状况（发热，肺部感染），因此治疗确实会有高风险，包括对药物的不良反应，甚至有危及生命的风险。

 

考虑到孩子的年龄和假定体表面积<0.6平方米，化疗应按mg / kg而不是mg /平方米给药。

 

在我们医院使用的诱导化疗方案中，阿糖胞苷静脉注射剂量为3.3mg / kg ， 每12小时给药一次，共20次。

 

柔红霉素剂量为1.7mg / kg （如果体表面积 <0.6平方米），每隔一天静脉一次，总共三剂。

 

鉴于患儿年幼，如果服用任何额外的蒽环类药物时，每次都需要超声检查，以监测心脏功能。

问：已使用过羟基脲，会干扰髓活检结果吗？

答：羟基脲只是一种暂时性化疗，它干扰骨髓检查结果的可能性不大。

问：能否提供婴儿化疗的书面护理指南与营养指南？

答：接受这种强烈的化疗后，患儿会出现发烧和中性粒细胞减少症，并有侵入性真菌感染和其他机会性感染的重大风险，如肺囊虫（以前称为PJP）。患儿需要有防护措施，护理人员需要穿戴医护袍和手套等。 患儿还应该接受抗微生物药物的预防治疗（见前面）。 最后，他会患有明显的粘膜炎，无法从胃肠道吸收食物。 另外，由于化疗的相关作用，他将有分解代谢的问题，需要摄入额外的卡路里。 因此，他需要补充营养，最终需要全面肠外营养（TPN），并根据年龄适当调整糖、蛋白质和脂肪乳以及维生素和矿物质。 具体的问题需要咨询营养师。

问：婴儿AML－M7，如非唐氏综合征患儿，平均治愈率多高？

答：一般来说，童年AML的治愈率约为65％。是否有不良的细胞遗传学特征、是否对化疗有很好应答，这些具体的情况将决定孩子的预后和是否需要造血干细胞移植。

 

另外，这个孩子可能患有的是先天性AML，这也会对预后产生负面影响。

 

一般而言，非唐氏综合征AML的预后不如唐氏综合征相关的AML。由于M7型 AML在儿科中罕见，特别是没有唐氏综合症时，因此很难提供治愈的比例。

问：现在还需考虑婴儿MDS转M7、髓系淋系双表型混合型白血病、先天性婴儿白血病这三种情况的可能或治疗策略吗？

答：如果临床上安全可行，应该再次进行骨髓穿刺/活检以确认AML的类型。如果患儿的疾病是从MDS，先天性AML或双系疾病转变为AML，那么患儿需要进行造血干细胞移植作为巩固治疗，但这是在他对诱导化疗和随后的强化化疗出现很好的应答之后。

5. 治疗

 

在第一次会诊后，欣欣的造血肿瘤基因变异（融合基因）检测报告出来了，未检测到融合基因突变（包括RBM15-MKL1）；但是如下三个基因发生突变：GATA1（缺失移码），IKZF1（无义突变），DDX11（错义突变）。

 

此外，Dr.  Auletta 建议的一些检测也完成了：

 

染色体核型分析检查结果表明，欣欣染色体正常，没有唐氏综合征。

骨髓穿刺活检：“骨髓中非典型细胞的弥漫性生长，免疫表型CD34+， CD61+，与急性髓细胞性白血病 M7型相符。

 

2018年5月底，欣欣开始了化疗，使用阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素+依托泊苷＋6-硫鸟嘌呤。化疗后第七天开始，因肺部感染，欣欣持续10天发烧，腹泻（一天十多?），最高体温42℃，先后给予美平、天解、特治星、舒普深、复达欣、斯沃、阿奇霉素等药物抗细菌，卡净、锋克松、伊曲康唑等抗真菌感染；最后改为哌拉西林+他唑巴坦＋伊曲康唑+米卡芬净抗感染，体温最后得到控制，恢复正常。

 

6月初进行了骨髓穿刺活检，发现粒细胞减少，红细胞和有核红细胞的增生受到显著抑制。

 

白血病微小残留病灶（MRD）检测发现：CD34+细胞比例只有0.04％，没有CD41、CD56表达，母巨核细胞和幼巨核细胞胞没有免疫异常表现。检查的结论是：MRD< 0.01％，意味着检查不到癌细胞了！

 

但是，6月6日胸部CT检查发现，双侧都有斑片状高密度阴影，与4月28影像相比有所增大。

6. 再答疑

 

对于这个阶段的检查和治疗，Dr. Jeffery Auletta做出了解读：

 

中期疾病评估确认了该儿童患有获得性骨髓衰竭/代偿性疾病，有着巨核母细胞免疫表型（CD34+ CD41+ CD56+），有GATA1，IKZF1和DDX11等细胞遗传学突变。

 

目前还不清楚是否欣欣的骨髓中也有白血病母细胞，因为5月15日的骨髓活检报告中表述为“骨髓中非典型细胞弥漫性增长”。假设这些都是母细胞， 且> 20％，那么这个孩子一定是M7型急性髓细胞性白血病 。

 

不管欣欣的骨髓疾病最初是MDS，还是M7型AML，或者是由MDS转变的M7型AML，只要母细胞的百分比得到确认，治疗都是相同的：采用传统的针对AML的化疗，使疾病先达到完全缓解（CR1），然后进行异体造血干细胞移植来巩固治疗。尤其在下列高风险的情况下，移植非常有必要：儿童有潜在的MDS，以及有高风险特征（包括年龄<12个月，婴儿急性白血病）和非唐氏综合征性 M7型AML[9]。

 

现在出现的一个情况是，6月5日的骨髓穿刺结果显示MRD< 0.01％，是否可以判断为欣欣已经获得完全缓解了呢？

 

并不是这样的！革命尚未成功，万不可掉以轻心！

 

在做这个检查时，患者正在化疗期，血细胞计数都会处于最低值，该结果不能用来判断疾病状态是否为完全缓解（CR）。

 

因此，要正确评估疾病缓解的情况，需要在患者外周血细胞数恢复后重新进行骨髓检查（ANC>500，血小板> 50，且没有输血情况下）。

 

针对国内主治医生的具体治疗问题，Jeffery Auletta博士也给出了详细回答：

问：在美国，对于非唐氏综合症的婴儿M7型AML，如何治疗？下一步是否需要移植？基于CR情况，如何确定移植的时机和方案？

答：非唐氏 M7型患者按照AML的治疗方案先进行化疗。考虑到患儿的具体情况，属于高危AML，如果化疗后疾病达到缓解，就可以将异体造血干细胞移植作为下一步的巩固治疗[9]。

 

移植的时机取决于什么时候能找到合适的供体以及患者的疾病缓解的状况。供体要求HLA匹配，总体健康状况没有问题，没有传染病。

问：血液肿瘤全基因突变检测显示：两个明显的相关基因突变：GATA1，IKZF1和潜在的相关突变DDX11，以及其它37个不常见的基因变异。这些基因突变和变异是否对患者的预后和治疗策略有重要意义？有没有靶向的药物或疗法？

答：如果确保这个孩子不是唐氏综合征，那这样的情况下如果出现体细胞GATA1突变，患者的预后非常好[8] 。

 

IKZF1（无义突变）和DDX11（错义突变）的预后意义目前尚不清楚。据我所知，目前没有靶向的治疗方案[10] 。

问：GATA1和IKZF1的同时突变是高风险的标志吗？据文献报道，前者基因突变常见于髓系白血病，后者多见于淋巴系白血病。应该考虑是混合型白血病吗？

答：混合表型急性白血病（MPAL）包括有双表型（髓系，淋巴），双谱系型（T细胞，B细胞淋巴母细胞型）和无谱系未分化的白血病。B细胞谱系标志物为CD19，以及CD10, CD22和CD 79a；而T细胞谱系则有CD3。具体的治疗应该依据遗传学、形态学和细胞遗传学所定义的主要表型来进行[11]。

 

在欣欣的检查结果中，没有发现B细胞和T细胞的免疫表型特征，主要表型是髓样。因此，根据目前的检查结果，不太可能是MPAL。

 

虽然IKZF1不常见，但根据所发表的诊断标准，我不会将此儿童的疾病分类为MPAL。

问：GATA1基因突变对预后和治疗是有利还是不利？这种基因突变是否会影响对移植的决定？GATA1突变患者是否有特殊治疗方法？

答：前面说过，在非唐氏综合征性儿童M7型AML中，如果体细胞存在GATA1突变，但是又没有融合基因突变时，预后较好[8]。
 
但是，这个孩子确实有高风险的疾病特征（婴儿时发病，由MDS转化的M7型 AML，治疗有延误），从而应该考虑使用异体造血干细胞移植作为巩固治疗手段。这个不会因为GATA1基因突变所改变。

问：如果做移植手术，父母可以作为捐献者。是否有必要考虑患者的基因突变是体细胞突变还是种系突变？考虑到患者癌症家族病史- 患者的祖父死于口腔癌，祖父的妹妹也患有口腔癌和乳腺癌，父母是否应该接受基因突变检测？如果患者的父母做为移植的供体，基因突变被遗传，会不会影响移植效果？

答：是的，有遗传性家族性MDS/AML综合征的报道。虽然与患者疾病相关的基因突变发生在体细胞里，但鉴于癌症家族史，建议进行遗传咨询。

问：在美国，对AML-M7，是否有任何新的疗法，如细胞治疗和免疫疗法？是否有新的药物可用？

答：据我所知，没有可用的靶向治疗药物。免疫疗法将保留用于复发或难治性疾病，可加入使用免疫疗法的临床试验。请参阅clinicaltrials.gov。

问：患者已经检测了外周血白血病中相关的500个融合基因，没有检测到明显的融合基因。请参阅2018-04-23的基因检测报告。 您是否建议重新检查AML-M7相关融合基因， 以为下一步咨询做准备？

答：婴儿M7型AML通常与t(1;22)(p13;q13)/RBM15-MKL1相关。尽管基因检查报告表明该融合蛋白是阴性的，但是样品取自外周血而不是骨髓。为确保融合基因是正确测试结果，应对最近的骨髓进行测试。

问：在化疗和骨髓抑制期间，是否进行正常母乳喂养？如何降低感染风险？

答：是的，只要母亲健康，没有感染病症，乳房/乳头皮肤的没有破损或感染，并且该儿童没有粘膜炎或口腔病变，就可以母乳喂养。为确保足够的营养，儿童可能需要补充营养。

问：检测到的遗传变异是否表明孩子患有先天性白血病？

答：不是。

问：根据孩子的发病时间表，孩子是否患有先天性白血病？它是遗传性的吗？这是否与癌症家族史有关？根据疾病发展过程的时间表，是否MDS转化为AML-M7？

答：基于疾病出现不到12个月，该小孩患有婴儿型急性白血病。在我的印象中，这是不可遗传的，因为与儿童M7型 AML患者的体细胞突变有关，但鉴于其强烈的癌症家族史，建议对该家族进行基因检测。

7. 小结

因为对欣欣的治疗比较焦虑，欣欣的父母和国内主诊医生提出了很多问题。会诊学到的重点是什么呢？我们来捋一捋：

欣欣是M7型AML，需要常规化疗；
因为是非唐氏，高风险，需要做造血干细胞移植；
因为有GATA1突变，只要按照这个标准治疗操作，不但可以获得完全缓解，还能获得治愈！

（欣欣抗癌的故事很长，不是一天就能说完。你如果看到这里，你的学习态度已经打败了99%的人！先让眼睛休息一下，后续的治疗且听下回分解。）

MH

 

 

 

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