漫谈阿氏痴呆 (4)

来源: 2019-04-26 12:38:25 [] [博客] [旧帖] [给我悄悄话] 本文已被阅读: 次 (15679 bytes)

在谈到生酮饮食对阿氏病的作用之前,先来看看目前了解的一些基本情况(参见 [1]):

1. 大脑约占体重2%,但耗用约20%的全身用氧。

2. 大脑有神经细胞和胶质细胞。在大脑的用氧量中,神经细胞占用绝大多数,胶质细胞只占5-15%。脑是机体的耗氧大户,神经细胞是脑中的耗氧大户。

3. 葡萄糖是大脑主要能量来源,神经细胞和胶质细胞对葡萄糖的产能利用途径有很大不同。神经细胞主要是有氧代谢,无氧糖酵解能力很弱。胶质细胞主要是无氧糖酵解。当神经细胞活跃兴奋时,胶质细胞可通过无氧糖酵解产生乳酸,供给神经细胞作为燃料。

4. 小鼠的研究显示,β-羟基丁酸酯(大名鼎鼎的生酮饮食产物之一)、乳酸、和丙酮酸可以有效提供神经细胞能量,而葡萄糖在高强度的神经活动期间不能提供足够能量。这些信息提示神经细胞兴奋活跃时能量需求高,需要能快速进入有氧代谢产生APT的能源分子。神经元细胞仅靠葡萄糖难以满足兴奋活跃时的能量需要。可能是因为从葡萄糖到进入有氧代谢需要十多步化学反应,难以快速进入大量产生产能(ATP)的有氧代谢。

5. 脑组织产能(ATP)最活跃的部位是脑灰质。大脑灰质主要分布于大脑和小脑的皮层和深部,含有大部分神经元细胞,是大脑感知、思维、和控制功能的主要场所。这些功能依赖于神经元之间的信号网络。动物实验揭示,脑部约80%的ATP用于神经元之间的突触信号传递。

6.酮体可以部分替代葡萄糖,在长期饥饿状态时可达约60%,神经细胞利用酮体产生NADH和FADF2的速率比利用葡萄糖快7-9倍,而且酮体容易穿越脑血屏障。

从上面的信息来看,生酮饮食产生的酮体对神经元细胞是不错的能源,但这只是单单从对神经元能量利用角度来看问题。从人体的整体来看,从肝脏把脂肪或其他能源转换成酮体,再由酮体提供代谢能量,环节太多,能量利用效率低,不是一个好的进化选择。直接从葡萄糖产能,更高效。比较严格意义上的生酮饮食,即进食的脂肪占总热量的70%以上,碳水化合物占10%以下。或者说对每天2000卡的热量摄入,大约油脂165克,碳水化合物40克,蛋白质75克 。作为对比,日常的普通饮食中,碳水约占55%,约250~300克/天。显然,严格的生酮饮食难以长期维持。

含中等长度碳链(比如C8、C10)的三酸甘油酯生酮效应良好。已经有很多研究利用这一性质,试用于治疗阿氏病,比如下面4个报道:

152个轻、中度阿氏病患者,随机双盲对照,为期90天,正常饮食,对饮食无特殊要求。治疗组每天20克AC-1202(中等碳链三酸甘油酯,C8)。服用AC-1202后两小时血液酮体水平显著升高。对不携带apoE4基因的患者症状有改进,但疗效有限,治疗停止2周后回复原态。对apoE4基因携带患者无效。主要副作用,肠胃不适,拉稀。这个实验很严格,结果可信度高。估计如结合低碳饮食,效果会更好一些。

20个轻、中度阿氏病患者或记忆力下降者,一次性服用中等碳链三酸甘油酯,90分钟后的测试显示,血液中酮体水平显著升高,同时apoE4基因非携带患者的认知能力有改善,apoE4基因携带者无改善。

10个轻、中度阿氏病患者,生酮饮食,其中中等碳链三酸甘油酯约占25-30% 总热量,低碳,蛋白质约20%,3个月,认知能力改善,停止生酮饮食后回归原状。

20个日本老年中、轻度阿氏病人,每天50克生酮食物配方,内含20克中链三酸甘油酯,共12周,16人完成实验。认知能力改善。

从上面的报道看,生酮饮食适合轻、中度阿氏病患,可缓解症状,减慢病变速度,但效果有限,无法治愈。

近来对胶质细胞及其分泌的乳酸的研究很活跃,发现神经元兴奋活跃时,乳酸促使脑血管扩张,增加血流,对神经元活动-血管血流有调节作用。乳酸抑制炎症和非特异性免疫反应,促进免疫耐受。小白鼠腹腔注射乳酸和RNA against Gpr81,可抑制胰腺和肝脏炎症。目前不很清楚乳酸是否对神经细胞抗炎有保护作用。实验发现乳酸对神经元细胞有信号作用,乳酸增进神经细胞的长期记忆和学习过程,促进一系列增进神经可塑性的基因表达。神经可塑性的低落,会使学习和记忆功能受损。如果破坏帮助乳酸进入神经细胞的膜蛋白,会导致失忆。这些结果说明,胶质细胞分泌的乳酸,除了给神经细胞提供能源,对维护大脑功能还有其他重要的作用。我们对大脑的了解仍然很零碎(至少我是这样),比如,神经细胞是如何利用胶质细胞提供的乳酸产能?细节不清楚。

我的感觉和猜测,1.胶质细胞等辅助细胞缓冲高血糖对神经细胞的氧化应激伤害作用。氧化应激首先损伤胶质细胞,其次才是神经细胞。当神经元细胞出现明显的慢性氧化应激损伤症状时,很可能与之相关的胶质细胞已经受到更严重的损伤。当胶质细胞受损失严重,失去对神经细胞的支持维护功能时,神经细胞的氧化应激损伤加重加速,大脑功能损伤加速。  2. 生酮饮食降低血糖,减低高血糖危害,但减弱了胶质细胞的无氧酵解途径,间接削弱了胶质细胞对神经元细胞的调节和支持作用。此处是指比较严格意义上的生酮饮食。

根据这些想法,很怀疑健康人长期生酮饮食是否有利。赞成低碳饮食,类似碳水150~200克/天,油脂不相应必165克/天,等。依个人情况而定。更重要的是注意控制总热量摄取,避免过饱,这很重要。目的是控制血糖水平,抑制大幅波动,减低/避免氧化应激。如果已经出现阿氏病征兆,记忆力明显衰退,神经元细胞的线粒体已经受损,此时采用生酮饮食估计作用有限。因为无论任何饮食,都必须经过神经细胞线粒体才能生成高能分子。在线粒体已经受损的前提下,改换食物,控制血糖也许可以降低伤害, 减缓损伤速度,但对修复线粒体没有多少作用。如果线粒体损伤轻微,可能有明显好处。这与目前的观测吻合,即:轻、中度阿氏病,采用生酮饮食或酮体治疗,有一定的疗效,但有限,一旦停止就反弹回去。而对于严重阿氏病患,极少有效。

阿氏病的病因是多方面的,脂肪酸的氧化也可能造成损害。脂肪酸不是脑组织的主要能量来源,但大脑需要脂肪酸。对大脑功能重要。除了某些下丘脑神经元,作为能源,脂肪酸氧化主要发生在星形胶质细胞中。小鼠实验显示,神经元线粒体氧化长链脂肪酸的能力很差,只有心肌线粒体的八分之一。但短链和中链脂肪酸氧化很快。鼠类动物实验发现,游离脂肪酸损害线粒体功能,增加膜的通透性,促进细胞凋亡。脂肪酸功能增加氧化应激。除了对线粒体的损害,游离脂肪酸对神经细胞上广泛存在的钠钾泵(Na+/K+-ATPase)有抑制作用。所以大脑基本不用脂肪酸产能。脑组织氧化应激的损害与细胞膜上高含量的不饱和脂肪酸有关,不饱和脂肪酸易被氧化成过氧化物自由基,破坏膜结构。不饱和脂肪酸包括omega-3、omega-6等等。小白鼠实验,高含量omega-3饮食,对小鼠的认知能力没有任何影响。但脑部omega-6含量高,损害认知能力。omega-3似乎对脑功能有保护作用,omega-6 : omega-3的比例以1-4 :1为好;而且omega-3, omega-6的总量不能高,胆固醇总量也不能高。氧化的不饱和脂肪酸和胆固醇都有害。小白鼠实验发现,低比例omega3 / omega6 +高总脂肪酸进食促进阿氏痴呆病理变化。即使omega3 / omega6比例很低,如果脂肪酸进食量低,危害很小。这个结果提示生酮饮食采用的高脂肪的潜在危害。不饱和脂肪酸比饱和脂肪酸容易氧化,对细胞膜的损害大。长期食用大量烘烤过的高含油量食品,如花生、核桃等,猜测对脑功能有害。

全文小结,也是对我自己的提醒:1. 不大吃大喝,控制热量摄入,低碳饮食,控制血糖水平,减少大幅波动。2. 注意休息,不熬夜。3. 注重卫生,减少感染。4. 多与人交往,多帮助人,学习新东西。5. 经常活动,多做力所能及的劳动。

完。

 

主要参考文献

  1. Why does brain metabolism not favor burning of fatty acids to provide energy? - Reflections on disadvantages of the use of free fatty acids as fuel for brain, Peter Schönfeld1,* and Georg Reiser2  , J Cereb Blood Flow Metab. 2013 Oct; 33(10): 1493–1499. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3790936/
  2. Diet Review: Ketogenic Diet for Weight Loss, https://www.hsph.harvard.edu/nutritionsource/healthy-weight/diet-reviews/ketogenic-diet/
  3. Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer's disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Samuel T HendersonJanet L Vogel, et.al. Nutr Metab (Lond). 2009; 6: 31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2731764/
  4. Effects of beta-hydroxybutyrate on cognition in memory impaired adults. Reger MA1Henderson ST, et al. Neurobiol Aging. 2004 Mar;25(3):311-4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15123336
  5. Feasibility and efficacy data from a ketogenic diet intervention in Alzheimer's disease.

Taylor MKSullivan DKMahnken JDBurns JMSwerdlow RH. Alzheimers Dement (N Y). 2017 Dec 6;4:28-36. doi: 10.1016/j.trci.2017.11.002. eCollection 2018. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6021549/

  1. Effects of a medium-chain triglyceride-based ketogenic formula on cognitive function in patients with mild-to- moderate Alzheimer's disease. Ota MMatsuo J et al.  Neurosci Lett. 2019 Jan 18;690:232-236. doi: 10.1016/j.neulet.2018.10.048. Epub 2018 Oct 24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30367958/
  2. Dietary lipids and their oxidized products in Alzheimer's disease, Laura Corsinovi, Fiorella Biasi, et al.  First published: 31 August 2011 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21954186
  3. High-fat diet aggravates amyloid-beta and tau pathologies in the 3xTg-AD mouse model. Julien C1Tremblay C, et al. Neurobiol Aging. 2010 Sep;31(9):1516-31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18926603
  4. Cholesterol metabolism and homeostasis in the brain, Juan Zhang and Qiang Liucorresponding author ;Qiang Liu, Email: nc.ude.ctsu@2102quil. Protein Cell. 2015 Apr; 6(4): 254–264. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25682154
  5. A diet high in omega-3 fatty acids does not improve or protect cognitive performance in Alzheimer's transgenic mice. Arendash GW1Jensen MT, et al.  2007 Oct 26;149(2):286-302. Epub 2007 Aug 14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17904756

所有跟帖: 

谢谢,够深度 -fuz- 给 fuz 发送悄悄话 fuz 的博客首页 fuz 的个人群组 (0 bytes) () 04/26/2019 postreply 13:34:46

谢谢分享,学习了。 -吃与活- 给 吃与活 发送悄悄话 吃与活 的博客首页 吃与活 的个人群组 (287 bytes) () 04/26/2019 postreply 14:24:55

我自我感觉比以前脑力差了很多。2个多月前接了个活,当时觉得问题不大,很快发现高估了自己的能力,变成烫手山芋。 -欲千北- 给 欲千北 发送悄悄话 欲千北 的博客首页 欲千北 的个人群组 (0 bytes) () 04/26/2019 postreply 21:23:19

信息量很大,谢谢! -piniu- 给 piniu 发送悄悄话 piniu 的个人群组 (0 bytes) () 04/26/2019 postreply 16:46:28

谢谢,认真读了。你的小结很棒! -云间独步- 给 云间独步 发送悄悄话 云间独步 的个人群组 (0 bytes) () 04/29/2019 postreply 18:00:05

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