乳糜泻，肠漏，及其他

乳糜泻(celiac disease)在一种对麸质(gluten)的免疫反应疾病。症状包括慢性腹泻，腹胀，营养吸收不良，食欲不振，大便含油、恶臭，等等。有很多因人而异的次生症状，如疲劳，嗜睡，关节疼痛，骨质疏松，忧虑，贫血，疱疹样皮炎等。还可能诱发自身免疫疾病，比如一型糖尿病，甲状腺炎，关节炎，IgA型肾炎等。一般来说，乳糜泻的发病率在二战之后有逐渐上升趋势，目前约为1%。

以前在中国，乳糜泻是很稀有的疾病。但近来发病率上升。南昌大学2017年的一项中国青少年乳糜泻发病率的研究。受试者为南昌的大学学生，年龄在16-25岁之间。在19778名受试学生中，有434（2.19%）名存在血清检测结果为乳糜泻抗体阳性；其中11名可以基本确认为乳糜泻。检测两种抗体：抗“去酰胺基麦醇溶蛋白”IgG抗体 (抗DGP-IgG);   抗“组织转谷氨酰胺酶”IgA抗体 (抗tTG-IgA)。研究发现373名学生的抗DGP-IgG抗体阳性；72名学生的抗tTG-IgA抗体阳性；11名学生（0.06%）二者均为阳性。如果一种检测抗体为阳性，乳糜泻发病风险为正常人的13.5倍。二者均为阳性，基本可以100%确认为乳糜泻。抗tTG-IgA阳性的受试者大多以小麦为主食。双阳性人群的体重出现超重的情况更普遍，比体重不足的人要多。这11名受试者均携带HLA-DQ2基因。该研究认为，在以面食为主的山东，乳糜泻发病率约为0.76%。

根据现在对乳糜泻的研究，发病机理大体如下，小麦面粉中含有麸质，俗称面筋。麸质是一类植物蛋白，一般不溶于水，溶于高浓度酒精、稀酸、或稀碱。小麦面粉中含有的与乳糜泻有关的麸质叫小麦醇溶蛋白(gliadin)。一般所说的麸质就是指小麦麸质，或醇溶蛋白。麸质主要存在于小麦面粉。大麦、黑麦、燕麦也含有麸质，但与小麦麸质略有不同。胃和肠道蛋白酶会把麸质分解成各种蛋白片段，但麸质难以被人体内的蛋白酶完全消化。在肠道内，这些麸质蛋白片段如果穿透上皮细胞层，进入小肠粘膜，就会引发各种免疫反应。乳糜泻受基因影响很大，95%以上的乳糜泻患者携有HLA-DQ2 或 HLA-DQ8基因。这一类基因是引发特异性抗体和T-细胞毒性反应所必须的。但携有HLA-DQ2 或 HLA-DQ8基因的人群中只有2～5%患有乳糜泻，绝大多数都相安无事。 醇溶蛋白gliadin 引起广泛的机体损害与肠壁中的组织转谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase)有关，转谷氨酰胺酶催化醇溶蛋白片段与肠道壁中其他蛋白的交联反应，包括与酶自身的交联，使得外来的异物——醇溶蛋白片段与机体自身蛋白结合在一起。在免疫系统试图清除外来异物醇溶蛋白时，常常误认与之交联的自身蛋白为外来异物，诱发自身免疫反应。这就是为什么乳糜泻患者几乎100%有抗组织转谷氨酰胺酶IgA抗体和抗肌纤内膜抗体（抗EMA），并可能诱发其他自身免疫疾病的原因。这些实验观察和理论很好地解释了与乳糜泻相连的特异性免疫反应，即与抗体和T-免疫细胞相关的免疫反应及其损害。

但还有很多未解决的问题。一个问题是，为什么95%的乳糜泻患者携有HLA-DQ2 或 HLA-DQ8基因，可是携有HLA-DQ2 或 HLA-DQ8基因的人群中只有2～5%患有乳糜泻，绝大多数携带者没有症状呢？没有看到/找到明确的解释。我的猜测是如果小肠肠壁粘膜完整，通透性正常的话，就不会有乳糜泻。通透性正常的小肠粘膜，分子量大的物质很难通过。比如乳果糖(lactulose) 是大一些的双糖，就比小一些的单糖，甘露醇(mannitol) ，更难通过小肠粘膜。常用的双糖法测试肠道通透性就是利用这一原理。如果通透性正常，肠道吸收的乳果糖就比甘露醇少很多，尿中分泌的乳果糖与甘露醇的比值低；如果通透性变大，俗称肠漏，肠道吸收的乳果糖与甘露醇接近，尿中乳果糖与甘露糖的比值就增加。如果没有肠漏，肠道通透性低，消化道食物中的醇溶蛋白片段就不易进入粘膜，后继的交联反应和免疫反应就不会发生，就不会引发乳糜泻。可是，一旦乳糜泻发生，其炎症破坏肠道粘膜，增加通透性，使得醇溶蛋白片段容易进入肠壁粘膜，就会维持或加重症状。所以，乳糜泻的治疗就是无麸质饮食，不吃含有麸质的食物。这是目前主流医学唯一有效的治疗手段。采用无麸质饮食后几个星期，大多数乳糜泻患者的肠道损害就开始好转恢复。常用的检测指标，抗组织转谷氨酰胺酶IgA抗体和抗肌纤内膜抗体也会在数月后下降。

根据上面的思路，预防乳糜泻的一个措施就是维护正常的肠道低通透性，防止肠漏。小肠杂菌增生是破坏肠道通透性的重要原因，但不是唯一的原因。有研究认为，在乳糜泻病人中，小肠杂菌增生的发病率约为20%。乳糜泻患者得小肠杂菌增生的概率是正常对照组的10.5倍。采用无麸质饮食，但仍有症状的乳糜泻患者中，小肠杂菌增生发病率约为28%。该研究的结论是小肠杂菌增生与乳糜泻正相关，且会加重/维持症状。

另一个问题是，除了与抗体和T-免疫细胞紧密相关的特异性免疫反应之外，乳糜泻还有与白细胞相关的非特异性炎症反应，以及由此造成的肠道损害。长期以来没有很好的解释。2012年，一个研究报告打破了这个局面。该研究指出，来自小麦和相关谷物的一类蛋白， α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂 (α-amylase/trypsin inhibitors，简称ATIs)，可以激活非特异性免疫反应。对乳糜泻的发病和病程有广泛的影响，而且作用于其他肠道炎症，和可能的非肠道性疾病。α-淀粉酶/胰蛋白酶抑制剂（ATIs）是谷物的主要抗病虫害因子，用于抵御危害小麦及相关谷物的害虫和寄生虫。显然，也用于抵御吞食小麦等谷物的人类。近几十年来，人们为了小麦丰产，抵御病虫害，培育了很多新品种，这些新品种内的 ATI含量急剧增加。ATI 蛋白很稳定，其生物活性不受食物处理和高温烘烤的影响。ATI 最主要的成分 CM3及0.19 引发肠道炎症，且不被肠胃蛋白酶分解。ATI引发的肠道炎症由强至弱依次为结肠，回肠，十二指肠。或者说，离胃越远，ATI 引发的肠道炎症越严重。肠道炎症会增加通透性，引起肠漏，这可能是近几十年来乳糜泻和其他消化道炎症不断上升的原因之一。ATI 与小麦醇溶蛋白一样，难溶于水，在无麸质饮食中含量低。这大概是为什么对于很多非乳糜泻肠道疾病，比如肠激惹综合症、类风湿关节炎、多发性硬化病等，无麸质饮食也常有一定治疗效果的原因之一。

除了无麸质饮食之外，据称脂肪丁酸，锌，和益生菌对改善肠道通透性和肠炎有效，而且效果比较确定。益生菌中大肠杆菌 scherichia coli Nissle 1917, 或者多菌种的 VSL#3 有显著效果。对结肠炎，实验显示 butyrate, Lactobacillus casei and L-carnitine 三者合用，效果远好于单个使用。对于益生菌，2014年有报道，过多的益生菌双歧杆菌和乳酸杆菌对肠炎不利。产生丁酸的肠道菌Faecalibacterium prausnitzii对肠炎有利。这从一个侧面佐证脂肪丁酸的对维护肠道健康的益处。

 

参考文献

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乳糜泻 在中国的冰山正在浮起，2017-05-05,  http://www.360doc.com/content/17/0505/13/15509478_651291890.shtml

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