1. 急性淋巴细胞白血病治疗现状
【摘要】 急性淋巴细胞白血病（all）是一组异质性疾病，采用现代治疗策略，成人all初治完全缓解率已显著提高，但预后仍不理想。all患者可能的高危因素的确定，有助于预测治疗结局并指导整体治疗策略的制订。联合化疗结合造血干细胞移植，单克隆抗体及分子靶向治疗有望进一步改善all疗效。
【关键词】 急性淋巴细胞白血病；预后因素；治疗；成人
急性淋巴细胞白血病（ acute lymphoblastic leukemia, all）是一组生物学及预后不同的异质性疾病。近20年来随诊断技术（特别是分子生物学技术）的提高，临床上根据细胞表型和遗传学特征做出诊断,识别预后不同的亚型；通过对临床预后因素判断认识的提高和化疗方案的改进，使all治疗效果得以稳步改善；根据其危险度调整治疗策略,使治疗更加个体化和高效低毒。all治疗进展主要体现在临床预后因素判断认识的提高和化疗方案的改进。
1 预示临床预后的因素
早年主要根据回顾性研究资料，观察生物学指标和临床特征来预测临床预后。近20年，随分子生物学研究发展和治疗方法改进，部分评估预后的指标已取消，如男性患者预后不良的观点已被推翻。目前对预示临床预后的因素有了更全面的了解，特别是从临床特征、细胞遗传学、免疫表型和基因表达方面指标的研究。
1.1 临床特征 早在20世纪80年代就观察发现成人年龄愈大、白血病细胞计数愈高，则预后越差。近几年研究发现，老年all患者其白血病细胞具有不同于年轻患者的一些生物学特征,如：cd34和经典多药耐药蛋白p糖蛋白（p-gp）常高表达。最重要的是细胞遗传学特征不同,t（9;22）异常患者比例高达35%～50%,其白血病细胞对化疗药物敏感性减低,易出现耐药。60岁以上患者诱导化疗完全缓解（cr）率仅35%～55%,中位生存期3～14个月。初诊时高白细胞计数 t-all>100×109/l,b-all>30×109/l的患者预后不良［1］。
1.2 白血病细胞遗传学 白血病细胞的原发性遗传学异常对预后有着重要意义。在前b-all中，超二倍体（每个白血病细胞含大于50条染色体）和携带tel-aml 1融合基因的t（12;21）提示预后良好，这些类型占儿童病例的50%，但占成人病例的10% ；亚二倍体（每个白血病细胞少于45条染色体）出现在不到2%的儿童或成人病例中，提示预后不良；低亚二倍体（33至39条染色体）或近单倍体（23至29条染色体）亚型预后更差。此外，t（4；11）易位形成的mll-af4融合基因及t（9；22）易位形成的bcr-abl融合基因也提示预后不佳。mll-af4融合基因在约50%的婴儿病例、2%的儿童病例及5%～6%的成人病例中出现。患者年龄越大，bcr-abl融合基因出现率愈高：在儿童病例中占3%、成人病例中占20%、大于50岁的老年病例中阳性率超过50%［2］。
1.3 免疫表型特征 vitale等［3］对成人t-all患者进行了分析,其中pro-t、pre-t、cortical-t、mature-t-all患者分别占4%、47%、39%和10%,结果表明cortical-t和mature-t患者cr率（91%）显著高于pro-t和pre-t-all患者（56%）。此外,cd34阳性患者cr率显著低于阴性患者（54% vs 84%,p=0.009）。因此,原始细胞处于早期阶段（pro-t、pre-t-all）及伴有造血干、祖细胞抗原cd34表达是成人t-all难治的高危因素。最近,gleissner等［4］在2408例b-all中发现70例（2.2%） cd10阴性的pre-b-all,其中82%的患者mll-af4融合基因或mll基因重排阳性,尽管这类患者cr率可达83%,但缓解期仅为141天。
1.4 整体基因表达模式 整体基因表达谱能够从新的层面显示all的病理特征并且识别新的治疗靶位。几项研究已证实某些特殊亚型白血病拥有特异的基因表达模式。tafuri等［5］评价了多药耐药（mdr1）基因mdr1表达对成人all治疗结局的影响。认为mdr1可能仅为成人all难治的高危因素而与复发无关。chiaretti等［6］通过研究发现,高表达白细胞介素-8（il-8）基因在难治性t-all有高表达。lala-94（法国成人all临床试验协作组）研究［7］发现hox11l2或sil-tal1阳性的患者复发率较其他患者高（83%、82% vs 48%;p=0.05）。关于基因修饰，roman-gomez等［8］发现癌症相关基因（cdh1,p73,p16,p15,p57,nes-1,dkk-3,cdh13,p14,tms-1,apaf-1,dapk,parkin,lats-1,pten）的启动子超甲基化是影响all患者长期生存的高危因素。蛋白zap-70是syk蛋白家族的成员。有研究［9］发现zap-70的表达与all的复发相关,并且在t-all、e2a/pbx1阳性的b-all及pre-b中均有zap-70高表达（p<0.0001）。
1.5 治疗的早期反应 对治疗的反应反映了白血病细胞的遗传学和宿主的药代动力学及药物遗传学，其预后意义比目前任何生物学或临床特征更强。在初期诱导缓解治疗中、末期微小残留病（mrd）水平小于0.01%的患者预后极佳相反，诱导缓解治疗结束时mrd达1%以上、或在随后治疗期mrd达0.1%以上的病人则非常容易复发［2］。
2 治疗策略
近20年来随诊断技术及对预后因素认识的提高，导致治疗方案依其表型、基因型和危险度而制订。各类型白血病患者，特异性治疗方案有所不同，均强调诱导缓解治疗后给予强化治疗和维持治疗，以消除残留的白血病。大大改善了病人的生存质量，延长了生存期。20世纪50年代前all患者仅能存活数月，70年代单剂化疗使all存活率为20%，80年代采用多药联合及颅脑预防性照射使all存活率达50%。目前儿童pre-b-all完全缓解（cr）率98％，5年长期无病生存（efs）率达80％。但成人（>15岁）临床疗效不及儿童，cr率70％～90％，efs仅为30％～40％。目前主要的治疗策略如下。
2.1 化疗
2.1.1 诱导治疗 成人急淋强化诱导通常包括4～5种代表性药物，如vcr、dna、pred、ctx、l-asp等。welborn［10］提出以大剂量阿糖胞苷（ara-c）为基础联合抗生素类抗肿瘤药,如去甲氧柔红霉素（ida）或安丫啶（amsa）或米托蒽醌（mtz）的方案cr率较高,分别为56%、68%和73%。但缓解期均不超过6个月。环磷酰胺（ctx）为all治疗中的常见药物,与vad方案联合可显著提高疗效。kantarjian等［11］用hyper-cvad方案治疗成人all,其中难治复发病例为27%,总体cr率92%,难治复发病例的5年持续cr率为10%。加用高分次给药的ctx后,cr率和生存率较原来的vad方案明显提高。
2.1.2 对中枢神经系统（cns）等“庇护所”进行预防治疗 cns预防通常采用鞘内注射甲氨蝶呤（mtx）加全身大剂量mtx或脊髓放疗。
2.1.3 缓解后治疗 包括巩固、强化治疗及维持治疗。以与诱导治疗相似药物再加上抗代谢药物行缓解后巩固治疗，晚期强化治疗包括自体hsct。维持治疗传统上一般进行1～3年，周期逐渐延长，选用的药物包括6-mp和mtx，并且常每月加用一次vcr和强的松。
2.1.4 治疗新药
2.1.4.1 第二代酪氨酸激酶抑制剂 如amn107和bms35483对伊马替尼耐药的ph染色体阳性all有治疗作用。
2.1.4.2 单克隆抗体 （1）美罗华（rituximab，cd20的单抗）：cd20在50％common/pre-b中表达，肿瘤细胞的阳性率>20%。md anderson已把美罗华列入治疗cd20＋all患者的一线hypercvad方案中。（2）cd52单抗（alemtuzumab）：69％all幼稚细胞表达cd52，阳性率>10%。其单抗被批准用于b-cll的治疗。
2.1.4.3 核苷类似物 （1）克罗拉滨（clofarabine）：系第二代核苷类似物。该药为核苷酸还原酶的强抑制剂,还可增加ara-c三磷酸积聚,从而增加ara-c的抗白血病效应。ⅱ期临床研究［12］报道克罗拉滨单药对复发难治成人all有一定疗效。（2）奈拉滨（nelarabine）［11］是系9-β-d-阿糖鸟嘌呤（ ara-g）的可溶性前体药物，为脱氧鸟苷的ara-c类似物。对儿童和成人难治或复发t-all有效，对b-all效果差。
2.1.4.4 脂质体药物 脂质体剂型可以增加原型药物的剂量，肿瘤细胞的摄取增加，半衰期延长，但神经或心脏毒性没有增加。脂质体柔红霉素（dnx）：russo等［13］采用dnx替代传统的柔红霉素（dnr）治疗成人all患者,90%取得cr。
2.1.4.5 其他 近年来，作为合成化学药物的一个重要分支-西佛碱（schiff base）类化合物的合成与研究一直十分活跃。早在70年代，据西方学者报道，某些schiff bases具有一定的抗癌活性，与金属离子作用所生成的化合物的抗癌活性更佳［14］。我国徐世平研究组在对抗癌和癌前病变治疗药物研究中，合成了一系列以碳碳双键桥联的取代苯和杂环（吲哚［15～17］和香豆素［16～18］）为母核的西佛碱衍生物，并发现一些化合物有较好的抗癌活性。卓仁嘻等［19］也研究了含杂氮硅三环的schiff bases化合物的抗肿瘤活性。日本的kato，shozo研究发现，杂氮硅三环形成的schiff bases类化合物具有较强的杀菌和抗肿瘤活性。这在化学合成药物中，可能发现新的高效低毒化疗药物。
2.2 造血干细胞移植（hsct）
2.2.1 cr1 从处于cr1期的患者中分辨出高复发风险者,并采取积极的治疗措施。法国lala-94研究［20］报道表明对有供体的cr1期高危成人all患者应积极进行异基因移植（allo-hsct）,无供体高危患者行自体移植（auto-hsct）并不优于化疗。
2.2.2 原发性耐药 诱导化疗未获缓解的成人all患者采用挽救化疗即使能达到cr,缓解期多维持不长,大部分在短期内复发。因此这类患者最好选择hsct。grigg等［21］的研究表明近1/4原发诱导失败的患者可通过allo-hsct获得长期无病生存。
2.3 分子靶向治疗 分子技术的发展促使与all发病机理相关的基因得以发现,从而促进了针对这些基因及其表达蛋白的分子靶向药物的开发。
2.3.1 甲磺酸伊马替尼（格列卫） 格列卫（sti571）是bcr-abl的选择性抑制剂,治疗ph+all有效。日本jalsg研究组［22］报道的ⅱ期研究结果表明格列卫联合化疗可显著提高ph+all患者的cr率。
2.3.2 cep-701 flt-3受体在伴mll重排的all和超二倍体all中过度表达。cep-701为flt-3激酶受体抑制剂,是吲哚咔唑衍生性口服药,对野生及突变型flt-3的磷酸化均有抑制作用。brown等［23］发现cep-701诱导细胞凋亡的能力在flt-3高表达的细胞株中强于低表达者（凋亡率74% vs 8%）,对有mll重排、超二倍体核型及flt-3突变株的作用尤为显著,提示cep-701可有效抑制flt-3介导的白血病细胞的生存。3 前景
虽然近年对all治疗的研究取得了一些进展，但成人all预后仍不理想，长期生存率仍较低，大多数患者死于难治/复发。all的治疗策略中强调年龄分层和免疫亚型,其背景是白血病分子生物学和细胞遗传学上的差异。老年患者应注意白血病分子生物学以及个体状况的差异,使治疗更加个体化和高效低毒。all治疗的前景依赖于从分子水平上揭示发病机理和阐明宿主药物遗传学因素。
【参考文献】
http://doc.qkzz.net/article/fd2fa230-7787-4c1d-b6df-66e30399633d.htm
2. 急性早幼粒细胞白血病的诊疗现状和进展
胡钧培
作者单位： ２０００１１ 上海交通大学医学院附属第九人民医院血液科
Ｅｍａｉｌ：ｈｕｊｕｎｐｅｉ９０＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
急性早幼粒细胞白血病（ＡＰＬ）是急性髓系白血病 （ＡＭＬ）中的一个特殊亚型，约占成人 ＡＭＬ 的 １０％ ～ １５％。 不同于其他肿瘤，ＡＰＬ 的发病率并不随年龄的 增长而增高［ １］ ，说明其发生受制于基因水平。 ＡＰＬ 患 者通常具有特殊的 ｔ（１５，１７）染色体易位，从而使 １５ 号 染色体上的 ＰＭＬ 基因与 １７ 号染色体上的 ＲＡＲα基因 形成融合基因。 该融合基因的形成导致了白细胞成熟 障碍分化阻滞，最终导致 ＡＰＬ 的发生。 ＰＭＬ唱ＲＡＲα在 ＡＰＬ 细胞中是惟一稳定且最常被检 测到的基因异常，其他异常如 Ｎ唱ＲＡＳ 突变，ＭＹＣ 过表 达以及 ＦＬＴ３ 活化都增加此病的表达或加速其进程。 但在基因突变的层面始终无法像 ＰＭＬ唱ＲＡＲα一样占主 导地位［２］ 。 ＰＭＬ唱ＲＡＲα的表达被认为对其亲本蛋白发 挥双重显性负调控作用，不适当地抑制或激活相关靶 基因，从而影响一系列包括分化凋亡在内的正常细胞 进程。 ＰＭＬ唱ＲＡＲα的降解是 ＡＰＬ 治疗的关键。 全反式 维甲酸（ＡＴＲＡ） 作为第一个用于临床的特异性针对 ＰＭＬ唱ＲＡＲα癌基因的靶向治疗药物，显著地改善了 ＡＰＬ 的治疗效果［ ３］ ，开创了白血病治疗的新纪元；二十 多年来，人们在白血病治疗领域里不断探索，又不断 提高。
一、ＡＰＬ 的诊疗和存活情况 ＡＰＬ 作为第一种能被有效治疗的肿瘤目前已成为 肿瘤治疗的一个重要模型，见证了肿瘤治疗领域的标 志性转变。 但许多年前，ＡＰＬ 还是一种因凝血异常导 致出血而死亡率很高，预后极差的凶险疾病。 ２０ 世纪 ７０ 年代，包含蒽环类药物的治疗方案已能使该病的完 全缓解率达到 ６５％ ～８０％，但长期生存率仍只有 １５％ ～２５％。 １９８５ 年，国内首先使用 ＡＴＲＡ 进行 ＡＰＬ 的治 疗，大大改善了该病的疗效。 １９９２ 年，三氧化二砷在该 领域的出现又开拓了 ＡＰＬ 治疗的另一个里程碑。 在美 国，ＦＤＡ 分别于 １９９５ 年和 ２０００ 年批准了 ＡＴＲＡ 和三 氧化二砷用于 ＡＰＬ 的治疗［４］ 。 为了评估 ＡＴＲＡ 和砷剂对 ＡＰＬ 患者相对生存率的 潜在影响，Ｍ．Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ 肿瘤中心［５］ 将 １９９１ 年和 ２０００ 年设为两个分隔点，对收录于美国 ＳＥＥＲ 数据库 中的 ＡＰＬ 疾病信息进行了分析。 结果显示，ＡＰＬ 的发 病率随时代的发展和年龄的增高而增加，短期和长期 的相对生存率亦随着时代的发展而改善，并在 １９９１ ～ １９９９ 年间出现了显著的改善，１９７５ ～１９９０ 年间的 ５ 年 相对生存率为 ０畅１８，而到了 １９９１ ～１９９９ 年间与 ２０００ ～ ２００８ 年间 ５ 年相对生存率则为 ０畅５２ 和 ０畅６４。 年龄因 素对预测生存率非常重要，如 ２０００ ～２００８ 年间大于 ６０ 岁患者５ 年相对生存率为 ０畅３８，而小于２０ 岁者和 ２０ ～ ３９ 岁的患者 ５ 年相对生存率则分别为 ０畅７３ 和 ０畅７５。 目前的共识是一旦患者诊断为 ＡＰＬ，及时的诱导 治疗及支持治疗是防止患者早期死亡的关键［６］ 。 尽管 通常需要荧光原位杂交或传统的核型分析发现 ｔ（１５； １７）染色体易位，ＰＣＲ 找到 ＰＭＬ唱ＲＡＲα融合基因来明 确诊断，但仍然推荐临床及形态学诊断为 ＡＰＬ 的患者 及早进行诱导治疗。
]二、诱导治疗［ ７］ ＡＴＲＡ 已成为 ＡＰＬ 诱导治疗的标准组成部分。 单 独使用时，ＡＴＲＡ 可诱导至少 ８０％的患者获得短期缓 解。 然而，为得到最大益处并预防耐药产生，在诱导过 程中，ＡＴＲＡ 应与蒽环类药物如去甲氧柔红霉素相结 合。 去甲氧柔红霉素本身可诱导大约 ７５％的患者获得 缓解。 ＡＰＬ 的典型诱导方案为 ＡＴＲＡ 每日 ４５ ｍｇ／ｍ２ 分次使用，和标准诱导剂量的去甲氧柔红霉素（例如第 １ ～３ 天 １２ ｍｇ／ｍ２ ）。 虽然在很多情况下，作为诱导治 疗部分的阿糖胞苷已被弃用，但一些研究表明大剂量 阿糖胞苷与 ＡＴＲＡ 联合高度有效。 国外的一些研究显 示对于小于 ６０ 岁，白细胞计数低于 １０ ×１０９ ／Ｌ 的初发 患者在去除阿糖胞苷的治疗后，缓解率和总体生存没 有明显差异，但发现更高的复发风险［８］ 。 也有研究表 明，对于低中危初发患者（白细胞计数 ＜１０ ×１０９ ／Ｌ）， 包含阿糖胞苷的方案可有更低的复发率、骨髓抑制和 缓解期间死亡率；起病时白细胞计数为 １０ ×１０９ ／Ｌ 或 更高的患者，若在诱导和巩固治疗中添加阿糖胞苷，则 完全缓解率和总体生存率可能较佳［９］ 。 年老患者一般 可耐受 ＡＴＲＡ 和蒽环类药物的联合治疗。 对包含吉妥 珠单抗的药物组合在 ＡＰＬ 诱导治疗中的有效性，现正 在研究。 与各自单用相比，ＡＴＲＡ 和亚砷酸（ＡＴＯ）联合 可使缓解更迅速，ＰＭＬ唱ＲＡＲα转录水平更低。 尽管在 ·２１２５· 中华临床医师杂志（电子版）２０１３ 年 ６ 月第 ７ 卷第 １２ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｎｅ １５，２０１３，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．１２ 该病中已获得较高的缓解率和长期无事件生存率，在 治疗上依然存在不同意见，而且因致命的颅内出血仍 可导致 ５％ ～１０％的早期死亡率。 自从 １９９７ 年国内率先使用纯化的 ＡＴＯ 治疗 ＡＴ唱 ＲＡ 耐药的复发 ＡＰＬ，并取得 １５ 例患者中有 １４ 例 ＣＲ 的疗效后［１０］ ，ＡＴＯ 在复发 ＡＰＬ 中的疗效已被许多临床 试验所证明，并被临床上普遍接受。 除了疗效肯定外， ＡＴＯ 没有蒽环类药物的骨髓抑制副反应及晚期并发 症，如心肌病及继发其他髓系肿瘤，且价格便宜，可以 降低患者的经济负担。 单用 ＡＴＯ 治疗初发 ＡＰＬ 的完 全缓解率在 ７２.１％ ～８７.９％［１１唱１２］ ，而 ＡＴＯ 联合 ＡＴＲＡ 的治疗效果，完全缓解率与标准的 ＡＴＲＡ 联合化疗基 本相同，在９１畅５％ ～９５％［１３］ 。 但是应该注意的是，ＡＴＯ 有其他潜在不利因素，例如需要较长时间每天静脉用 药，易导致电解质紊乱，延长 ＱＴ 时间甚至导致致死性 室性心律失常［１４］等；对胎儿的毒性很大，不能用于孕期 的任何阶段等。 目前 ＮＣＣＮ 指南已将 ＡＴＲＡ 加 ＡＴＯ 作 为对于不能耐受蒽环类治疗的初治 ＡＰＬ 的一种选择； 而 ２０１１ 版的 ＡＰＬ 中国诊疗指南中已将 ＡＴＲＡ 加蒽环 类药物联合 ＡＴＯ 作为初诊 ＡＰＬ 患者的一种选择。 看 来提倡对患者进行危险分层，对低危患者在诱导治疗 中用砷剂逐渐替代化疗药或减少其疗程数，对高危患 者适当加用化疗，将很有可能成为未来发展趋势。
三、维甲酸综合征（ＲＡＳ）的治疗 ＲＡＳ 又被称为分化综合征，是 ＡＰＬ 治疗后，特别是 ＡＴＲＡ 和 ＡＴＯ 应用后的严重并发症。 接受 ＡＴＲＡ 和 （或）ＡＴＯ 诱导治疗的患者中，ＲＡＳ 的发生率为 ２％ ～ ３１％［１５唱１６］ 。 在治疗的前几周内，外周血白细胞总数快 速增长至高达 ８０ ×１０９ ／Ｌ，是治疗期间早期死亡的潜在 原因。 中位发病时间为 １１ ｄ，但最晚可发生于治疗开 始 ４７ ｄ 后。 由发热、体重增加、体位性水肿、胸腔或心 包积液以及低血压发作等组成。 呼吸窘迫是最主要的 特征。 目前治疗 ＲＡＳ 有两种方法，即细胞毒化疗的早 期使用和糖皮质激素的应用。 由于 ＲＡＳ 可能在白细胞 总数相对较低时发生，且发病不可预测，一旦患者出现 呼吸道症状，即使无肺部浸润或白细胞升高等表现，亦 应当给予大剂量糖皮质激素治疗［１６］ ，常规方案是每天 两次静脉给予地塞米松 １０ ｍｇ 直到症状缓解［１７］ 。 即使 出现 ＲＡＳ 也不一定需要停用 ＡＴＲＡ 或者 ＡＴＯ。 但是对 于严重的 ＲＡＳ 患者，如出现呼吸窘迫或肾功能衰竭者， 则需要考虑停药［１８］ 。 一旦症状完全缓解，则可以继续 应用 ＡＴＲＡ 或者 ＡＴＯ。
四、巩固和维持治疗 与诱导治疗不同，巩固治疗的方案仍有很大争议。 但是比较一致的是该疗程需要包括至少两个循环的含 蒽环类药物的化疗。 许多研究表明 ９９％以上的患者在 巩固治疗结束时能达到分子生物学缓解［１９］ ，小部分分 子生物学持续未缓解的患者一般需要更强烈的治疗方 案，有条件时还需要进行造血干细胞移植。 另外目前 尚未有确切证据证明预防性鞘注化疗能改善中枢复发 的危险性，即使实施也应在完全缓解后。 有学者认为 在巩固治疗中运用高剂量阿糖胞苷能降低复发风险， 尤其用于不使用预防性鞘内化疗的患者。 尽管 ＮＣＣＮ 推荐的维持治疗方案为 ＡＴＲＡ ４０ ｍｇ／ ｍ２ 每 ３ 个月服用 １５ ｄ，联合巯嘌呤和氨甲蝶呤维持 ２ 年，目前在巩固治疗后 ＰＭＬ唱ＲＡＲα阴性的患者中是否 需要进行维持治疗仍有争议。 日本 Ａｓｏｕ［ ２０］ 的研究结 果提示，在分子生物学缓解的患者中进行维持治疗不 但不能提高 ＤＦＳ，反而降低 ＯＳ。 目前探讨 ＡＴＲＡ 为基 础的维持治疗价值的研究仍在进行中。 五、复发 ＡＰＬ 的治疗 以 ＡＴＯ 为基础的治疗复发 ＡＰＬ 的方案，是由我国 最先报道的。 国内一些治疗组肯定了 ＡＴＯ 在 ＡＴＲＡ 治 疗后复发的患者中的有效性。 美国一项多中心研究也 证明两循环的 ＡＴＯ 治疗能使 ８０％复发患者达到分子 生物学缓解。 基于这些研究，ＡＴＯ 在欧洲和美国被批 准用于复发难治型的 ＡＰＬ，并在后续的相关研究中证 实二次完全缓解率在 ８０％ ～９０％，１ ～３ 年的 ＯＳ 在 ５０％ ～７０％。 传统化疗在 ＡＰＬ 复发后仍可有效。 年龄小于 ６０ 岁的患者获得第二次缓解后应考虑异体或自体造血干 细胞移植，若不能成功获得第二次缓解则应考虑异体 移植［７］ 。
对复发患者的其他治疗，包括 ＡＴＲＡ、ＡＴＯ 和 吉妥珠单抗的联合，可使患者长期缓解。 在复发后获 得第二次缓解的 ＡＰＬ 患者中，对自体移植、异体移植、 砷剂或 ＡＴＲＡ 与标准化疗联用等方法，尚未进行直接 比较。 在诱导缓解后 ２ 年内，应对患者每 ３ 个月进行 一次 ＰＣＲ 监测。
六、ＡＰＬ 伴发凝血异常的治疗 ＡＰＬ 有很高的致死率，大部分是因为弥散性血管 内凝血（ＤＩＣ）引起的颅内出血从而导致患者死亡。 几 乎所有的 ＡＰＬ 患者都有发生 ＤＩＣ 的风险。 调查发现 ＡＰＬ 患者早期化疗的死亡率高于 ３０％，并且大部分死 亡原因与出血相关。 对于 ＡＰＬ 中伴发的凝血异常引起 的出血，需应用新鲜冰冻血浆、血小板替代和纤维蛋白 原替代治疗。 血小板计数的目标浓度水平通常是 ３０ × １０９ ／Ｌ 或更高，而纤维蛋白原浓度为 １畅５ ｇ／Ｌ 或更高， 但在活动性出血的患者中，该浓度往往难以达到。 过 去，在诱导化疗期间，肝素被用于预防治疗期间 ＤＩＣ 的 发生，但现在已很少使用。 在 ＡＰＬ 治疗中，ＡＴＲＡ 可能 中华临床医师杂志（电子版）２０１３ 年 ６ 月第 ７ 卷第 １２ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｎｅ １５，２０１３，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．１２ ·３１２５· 对凝血功能障碍有部分纠正作用。 然而在治疗早期应 用 ＡＴＲＡ 可使致命的出血减少 ５％ ～１０％。 近期日本 南国市高知大学血液学和呼吸医学研究所的 Ｔａｋａｇｕｋｉ 等［ ２１］通过研究发现在离体 ＡＰＬ 细胞中，重组人可溶性 凝血调节蛋白（ｒＴＭ）通过降低膜联蛋白Ⅱ和增强抗溶 解纤维蛋白，从而抑制纤维蛋白溶酶的激活，起到了与 ＡＴＲＡ 在抗白血病离体实验中相同的效果。 Ｔａｋａｇｕｋｉ 等对那些由 ＡＰＬ 引起 ＤＩＣ 的患者，使用 ｒＴＭ 联合 ＡＴ唱 ＲＡ 和化疗进行治疗，并将临床结果与早期 ＡＴＲＡ 或化 疗治疗的个体进行比较，在 ｒＴＭ 治疗的患者中没有发 现致死性的出血，而且缓解患者 ＤＩＣ 的时间也明显提 前。 临床试验证明，ｒＴＭ 和 ＡＴＲＡ 的联合应用，安全且 有效地缓解了 ＡＰＬ 并发的 ＤＩＣ，且无一例发生分化综 合征。 但 ｒＴＭ 是否在阻止分化综合征发生中起到了一 定的作用仍需要更多的临床试验来证明。
七、几点思考 尽管经过多年来国内外血液学者的不懈努力，ＡＰＬ 已获得较高的缓解率和长期无事件生存率，但因致命 的颅内出血仍可导致 ５％ ～１０％的死亡率。 笔者于 ２０ 世纪 ８０ 年代曾有幸在恩师王振义院士的指导下直接 参与了最早期的 ＡＴＲＡ 治疗 ＡＰＬ 的开发和研究工作。 在体外的诱导分化实验中，ＡＰＬ 细胞最早于第四天开 始出现 ＡＴＲＡ 诱导后的细胞分化迹象，即表明 ＡＴＲＡ 作用于 ＡＰＬ 患者最早约在 ４ ｄ 左右，才开始起作用，如 果在这前 ４ ｄ 中患者的病情已发生急剧变化，则很可能 因致命的颅内出血而导致早期死亡。 笔者在临床上也 曾遇到过不少这样的病例。 因此及早诊断并给予及时 的诱导治疗是防止患者早期死亡的关键［６］ ，也就是说 及时的临床及形态学诊断仍是值得推荐的。 关于 ＲＡＳ 在 ２０ 世纪 ９０ 年代前后，即维甲酸用于 ＡＰＬ 临床治疗的早期阶段发生频率还是比较高的，但 随着人们对该病的认识深入，处理及治疗经验越来越 丰富。 细胞毒化疗的早期使用可大大减少其发生率； 而大剂量糖皮质激素的及时应用又可极大地改善其预 后。 笔者也认为这是目前解决 ＲＡＳ 的有效手段。 在现有的诊疗条件下，ＡＰＬ 的完全缓解率已达 ９０％以上，而且绝大多数患者在巩固治疗结束时能达 到分子生物学环节，但此后仍会有一些患者复发。 我 院曾参照早年 ＮＣＣＮ 推荐的维持治疗方案，即 ＡＴＲＡ 联合巯嘌呤和氨甲蝶呤维持 ５ ～６ 个周期（即 １５ ～１８ 个月），结果仍有一定数量的复发；而另一些更早期的 患者用 ＡＴＲＡ 联合化疗维持治疗超过 ２ 年的，似乎复 发概率大大减少。 虽然国际上目前探讨 ＡＴＲＡ 为基础 的维持治疗价值的研究仍在进行中，也存在一定的意 见分歧，但根据我们的有限经验，维持治疗可减少复发 概率，而且口服砷剂复方黄黛片在维持治疗中应该占 有一席之地。 最后的结论尚有待于大规模的临床 研究。
八、展望 ＡＰＬ 的治疗是现代靶向治疗及肿瘤转化医学的一 个杰出典范。 人们见证了实验室研究及临床治疗方面 的进展使原本高度致死性的凶险疾病成为急性白血病 中疗效最佳、有望完全治愈的类型。 过去 ２０ 年来在 ＡＰＬ 领域中的研究进展中最具有里程碑意义的是 ＡＴ唱 ＲＡ 和 ＡＴＯ 用于 ＡＰＬ 的治疗以及相应的机制研究。 这 些研究正在不断深入进行中，并不断有新的研究成果 发现。 目前最有挑战前景的领域包括减少早期出血导 致的死亡，通过使用 ＡＴＯ 和 ＡＴＲＡ 的联合诱导来尽可 能减少化疗以及应用不断发现的新机制来改善 ＡＴＲＡ 和砷剂的疗效。 期待在不久的未来一定会有新的 突破。
参 考 文 献
（本文编辑： 梁雷） 胡钧培．急性早幼粒细胞白血病的诊疗现状和进展［ Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２０１３，７（１２） ：５２１２唱５２１５．
http://www.clinicmed.net/upload/pdf/201308/20130822101734397.pdf
