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和癌症作斗争 (五)
序 (一诺)：今天继续分享我清华生物系的师弟菠萝写的关于癌症的一系列文章的第五部分。这是他上周加班加点，上周五午夜之后发给我的。 他说有不少读者问到免疫疗法，所以觉得有急迫感写写这个话题。回复 117 看前四部分。
话 说今天早上和我一个麦府的很资深的同事聊天，他说最近奴隶社会文章里最触动他的是这个癌症系列，觉得我们这个大家都“很忙”的世界里，有人静下心来，在工 作之外花心思写这么好的科普文章，特别感动。 而且大家好像都喜欢－ 本系列的前四篇都有2万左右的阅读量。 所以感谢菠萝师弟继续写这个系列。如果有其他有料的朋友，也欢迎你们投稿。
（十三）：免疫疗法，抗癌药物的第三次革命
这 两年抗癌研究中最令人振奋的消息是“癌症免疫疗法”在临床上的成功。一时间从医生，科研工作者，病人和媒体大众都很兴奋。 “癌症免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破！ 《科学》杂志给予评论：“This year marks a turning point in cancer, as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。“ （今年是癌症治疗的一个重大转折点，因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功！）（1）
在过去的20年，也有很多别的抗癌新药，为什么大家对”免疫疗法“特别推崇？
因为这是一次革命！
免疫疗法的成功不仅革命性地改变癌症治疗的效果，而且会革命性地改变治疗癌症的理念。
现代西方抗癌药物的发展到目前为止出现了三次大的革命:
第 一次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物（cytotoxic chemoherapy），现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。常用的化疗药物有几十种，机理各有不同，但是无论机理如何，它们作用都是杀死快 速分裂的细胞，因此对癌症有不错的效果。但是化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会杀死大量人体正 常分类细胞，这就是为什么化疗对骨髓细胞，肝细胞，消化系统等都有非常严重的副作用。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制：太少药物不能起到杀死癌 细胞的作用，太多药物会产生过于严重的副作用，对病人造成”不可逆伤害”，乃至死亡。
有 个好例子帮助大家理解化疗药物的毒副作用：砒霜 (三氧化二砷)，这个帮助潘金莲和西门大官人毒杀了武大郎，臭名昭著的“中国好毒药”，现在被重新包装了以后，取了个洋气的名字Trisenox，居然被 FDA批准在美国临床上发光发热，用于治疗白血病！这一方面说明任何事情都不绝对，坏蛋也有利用价值，另一方面也说明了化疗药物里面鱼龙混杂，不问出身。 事实上所有化疗药物只要剂量够高，都能当毒药用，杀人不眨眼。
药物开发有个专业名词叫“治疗指数“ (Therapeutic Index)，描述的是产生治疗效果的最低剂量和产生严重副作用的最低剂量之间的差异。治疗指数越大，说明药物越特异，越好。一般的化疗药物的治疗指数都不是特别大，相反抗生素的治疗指数就很大。
第 二次革命是20世纪90年代开始研究，2000年后在临床上开始使用的靶向治疗 (Targeted Therapy)。由于普通化疗的治疗指数低，副作用强，科学家一直在寻找特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段。70年代致癌基因的发现使这个 想法成为了可能，因为很多突变的致癌基因在正常细胞里都不存在！
所 以科学家开始尝试开发特异的药物来抑制癌症独有的致癌基因。这类药物可以选择性杀死癌细胞，而不影响正常细胞。第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药 物是2001年上市的治疗BCL-ABL突变基因慢性白血病的格列维克 (Gleevec)。这个药物的横空出世，让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89% （2）。
第二次革命出现了！
格 列维克这类靶向药物之所以比普通化疗好，就是因为它对正常组织的毒性小，“治疗指数“比较高，病人可以接受高剂量的药物而不必担心严重副作用，因此癌细胞 可以杀得比较彻底。目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物，可以预见在未来10年，应该会有几十种新的靶向药物上市。
第三次革命就是我们正在经历的免疫疗法的成功！
免疫疗法，相对传统化疗或靶向治疗，有一个本质逻辑区别: ”免疫疗法“针对的是免疫细胞，而不是癌症细胞。
以 往，无论手术，化疗还是放疗，我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。我们慢慢发现这个策略至少有三个大问题：（一）化疗，放疗都是杀敌一千，自损八百的勾 当，在杀死癌细胞的同时都极大伤害病人身体，包括大大降低免疫抵抗力。。（二）每个病人的癌细胞都不一样，所以绝大多数抗癌药，尤其是新一代的靶向药物， 都只对一小部分病人有效。（三）癌细胞进化很快，所以抗药性很容易出现，导致癌症复发率很高。
” 免疫疗法“的靶点是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面三点传统治疗中的缺陷，”免疫疗法“ 在理论上有巨大优势：（一）它不直接损伤，反而增强免疫系统。（二）可以治疗多种癌症，对很多病人都会有效。（三）可以抑制癌细胞进化，复发率低。
2011 年，百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）。Yervoy的上市并没有在市场上掀起太 大波澜，原因是它虽然增加了病人生存时间，但很多病人对它没有反应，而且它的副作用比较厉害，看起来不像是一个革命性的药物。到了2013年，作用于相同 靶点PD-1的两个新药物，施贵宝的nivolumab（商品名：Opdivo）和默沙东的pembrolizumab（商品名：Keytruda），发 布了令人震惊的临床效果：在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人（多数癌症已经转移）身上，这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2 年！要知道，这些晚期转移病人平时的生存时间只能以周计算。以前任何一个有效的化疗或者靶向治疗药物的目标都是延长1~2个月的生存时间，而现在免疫药物 让60%以上的病人活了超过2年 (3-4)！
这就是第三次革命！
目 前这两个明星药物分别在日本和美国批准上市，用于治疗黑色素瘤。同时他们也开始在黑色素瘤以外的各种癌症中测试，早期临床已经出现了一些让人欣喜的结果， 我希望它们能尽快用到别的癌症病人身上。而且现在各大药厂和政府纷纷从观望状态转变为全身心跳入免疫治疗研究，在更多的人力，物力和政策支持下，希望我们 能找到更多更好的免疫治疗药物。
整个社会都在拭目以待。
（图）电子显微镜照片显示几个免疫T细胞（橙色）正在攻击一个大只的癌症细胞
1: http://www.sciencemag.org/content/342/6165/1432.full
2: Druker, B. J., et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2006, 355, 2408–2417
3: Wolchok JD, Kluger H, et al, Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):122-33.
4: Hamid O, Robert C, et al, Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti–PD-1) in Melanoma, N Engl J Med 2013; 369:134-144.
（十四）：CAR-T免疫疗法，治愈癌症不是梦
今年6月，只有19名员工的KITE生物技术公司在美国纳斯达克上市，一天之内狂揽1亿3千万美金！仅仅过了两个月，同样不到20人的JUNO生物技术公司对外宣布，成功一次性融资1亿3千万美金，这样JUNO一年之内已经融资超过3亿！
这两个小公司没有任何收入，没有一个上市的药物，凭什么如此受投资人的欢迎，而纷纷向它们送钱？因为它们掌握了一项技术，一项叫CAR-T的技术，一个也许能治愈癌症的技术。
什么是CAR-T？
CAR- T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似， 它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。
CAR-T治疗，简单来说是五步：
1：从癌症病人身上分离免疫T细胞。
2： 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。 它不再是一个普通的T细胞，它是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞！
3：体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。
4：把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。
5：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应（原因后面说），搞定收工。
当然这是非常简单化的说法，事实上每一步都有很多的技术问题，门槛非常高，这也是为什么掌握了这些技术的公司如此受大家追捧。
以 往开发抗癌药物，包括最新的靶向药物，我们的目标是“延长病人寿命”，“增加病人生活质量”，“把癌症控制成像糖尿病一样的慢性疾病”。描述抗癌药物有效 性的指标是“1年存活率”，“5年存活率”等等。 比如我上一章提到的抗癌药第二次革命的领军代表格列维克（Gleevec)，它让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人“5年存活率”从30%一跃到了 89%。这是个惊人的数字和进步。但是大家也要注意到，这不是说89%的病人被治好了，只是说89%的病人活了超过5年。我没有告诉你的是这5年中这 89%的病人不少还能检测到癌细胞，只是被控制住了没有爆发，我没有告诉你的是停药以后，很多人的癌症又复发了。在以往，药厂，FDA，医生，没有任何人 会不切实际地把”治愈癌症”作为目标。
直到CAR-T出现！
最 早接受CAR-T治疗的一批人中，有30位白血病病人，他们不是普通的白血病病人，他们已经历了各种可能的治疗方法，包括化疗，靶向治疗，其中15位甚至 进行了骨髓移植，但是不幸的都失败了。通常情况下，他们的生存时间不可能超过半年。按中国的说法，死马当活马医，他们成了第一个吃CAR-T这个螃蟹的 人。
结 果这批吃螃蟹的人震惊了世界：27位病人的癌细胞治疗后完全消失！20位病人在半年以后复查，仍然没有发现任何癌细胞！最开始治疗的一个小女孩，现在已经 两年多了，复查体内仍然没有任何癌细胞! (1) 我年初看到了这个小女孩Emily Whitehead的照片，非常活泼漂亮 ，她有专门网站介绍她和癌症抗争的点点滴滴：http://emilywhitehead.com/。
（图）Emily Whitehead
如果世界有奇迹，这就是奇迹。你能想象这个小女孩的父母，亲眼看着她在临死的边缘被救回，恢复到完全健康地活蹦乱跳的样子，心情是什么样的么？ 我们太需要这样的惊喜，这样的奇迹，来鼓舞着无数人迎难而上，继续和癌症作斗争。
我们真的治愈了癌症了么？！
由于CAR-T上到临床才两年左右时间，它是不是彻底治愈癌症，现在下结论还为时太早，但是至少它的早期成功是无可置疑，前无来者的。我们应该耐心等待，并继续改良这个技术，绝对有理由继续期待CAR-T带来更多的好消息。
CAR- T也不是完美的，病人接受CAR-T疗法有一个巨大的临床风险：细胞因子风暴，也叫细胞因子释放综合征 （2）。产生的原因是T细胞在杀死其它细胞，比如细菌病毒的时候会释放很多蛋白，叫细胞因子，它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体，这种 正反馈机制保证了对病原体的快速清除。这在临床上就是炎症反应，平时我们扁桃体发炎啥就和这个有关。由于CAR-T杀癌细胞实在是太快太有效了，于是在瞬 间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，这就是细胞因子风暴。临床表现就是病人超高烧不退，如果不控制好，很有可能就救不过来了。这就是为什 么我说CAR-T的最后一步是严密监护病人，这其实非常关键。
由于没有准备，早期接受CAR-T的几个病人都曾经高烧到昏迷不醒很久。幸好后来使用抗发炎药物都控制住了，如果当时有病人死了，可能CAR-T就要拖后好多年了。当然现在临床上经验已经丰富了很多，对细胞因子风暴有了提前准备，它带来的风险也都完全可以控制住了。
1: Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al, Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17.
2：Ferrara JL.Abhyankar S, Gilliland DG,“Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1”. Transplant Proc. 1993, 2 (25): 1216–1217.
后记：写完本文，才突然发现关于CAR-T的临床数据是今天（10月16日）才刚刚发表在《新英格兰医学杂志》上 （1），真是写得早不如写得巧。
和癌症作斗争 (六)
序 (一诺)：菠萝同学笔耕不辍，今天是他写的关于癌症的系列文章的第六部分。这一系列算是科普文章。上次和菠萝聊天，科普文章其实非常不好写，要有理有据， 又要有趣易读。所以读者里如果有做研究的朋友，也给你们这个挑战，写写你们领域的科普文章，造福奴隶们吧。看前五部分，请关注奴隶社会并回复 117。
（十五）：溶瘤病毒，以毒攻毒还是毒上加毒
(图) 能裂解癌细胞的病毒卡通画
最 近中山大学的颜光美教授研究小组火了，因为他们在《美国科学院院刊》上发了一篇论文，阐述了一种60年代在海南岛发现的M1病毒，具有溶瘤的特性。M1在 体外实验中能抑制癌细胞生长，而不影响正常细胞。媒体一时间大肆报道，认为中国找到了治疗癌症的新方法。据说现在颜教授一天要收到几百封电子邮件，还有病 人亲自上门主动要求当临床实验的”小白鼠“。
好 几个朋友转发M1的报道征求我的想法。我首先要说：溶瘤病毒是真实存在的，现在在美国有十多个公司的几十个临床实验在进行。颜教授团队这篇论文从实验设计 到数据到结论也是严谨，合乎科学研究方法的。但我不得不迅速泼一盆冷水：M1病毒治疗癌症的数据目前看起来很弱，这种学术化研究离临床还非常遥远，类似这 样的论文每年至少好几百篇，能真正转化到临床的凤毛麟角。大家不要期待太高。
我觉得整个事件特别像我们爱玩的一个游戏：传话。(一群人站成一排，第一个人开始说一句话给第二个人听，第二个给第三个人听，一个个传下去，等到最后一个人再说出来，经常让人捧腹大笑)
第 一个（颜教授团队）说：M1溶瘤病毒在“体外” 对“有某些基因缺陷”的癌细胞生长有抑制作用，对正常细胞影响比较小，在"少数几种小鼠肿瘤模型"的体内实验中，能"减缓"肿瘤生长，对小鼠没有"太强" 的毒性。（1）(大家注意一下引号里的内容，这些修饰词对科学严谨性至关重要）
第二个（有些科学素养的媒体）说：中山大学发现天然病毒能有效杀死多种癌细胞，对正常细胞无毒副作用！（2）
第三个（基本没有科学素养的媒体）说：中国科学家发现天然病毒能像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭。（3）
第N个（无名真相群众）说：中国科学家发现天然抗癌病毒，人类将攻克癌症，有望冲击诺贝尔奖！（这是一位兴奋的广州出租车司机给我师兄说的）
几 次传话（转载）以后，意思已经完全变了，从一个严谨的科学研究课题，变成了一场闹剧。就像我们刚造出了凤凰牌自行车，就有人讨论怎么上月球的问题了。我相 信媒体的这种“热情”，也远远超出了颜教授团队的想象：本来只治好了几只老鼠，发了一篇还不错的文章，怎么一下子就似乎成了全人类的救星。这不是赶鸭子上 架么？
颜 教授现在也是骑虎难下了，今天开记者招待会说下周就要在猴子身上做实验（再感叹一下中国速度），3年内争取上临床。M1病毒这个课题值得继续做下去，只希 望颜教授团队不要被媒体或政治因素绑架，认真，仔细，科学地进行下一步的毒理和效用研究。我相信会有中国人能在抗癌药物领域做出”突出“乃至”突破性”的 贡献，但是前提得是”靠谱“。
好了，回到溶瘤病毒（Oncolytic Virus），到底是个神马东西，现在临床到什么地步了？
所谓溶瘤病毒，并不是特定的一种病毒，而是指一类倾向于感染肿瘤细胞，同时在癌细胞里面能够大量繁殖，最终让肿瘤细胞裂解，破碎，死亡的一类病毒。需要说明的是，溶瘤病毒也会感染正常细胞，只是因为各种原因，它们对正常细胞毒性弱很多。
用 病毒来治疗癌症完全不是新鲜想法，100多年以前，有医生观察到有些癌症病人在得了病毒感染以后，癌症细胞会减少（4，5）。有人开始猜想是不是病毒感染 能帮助抑制癌细胞，所谓“以毒攻毒”。于是开始有狂野的医生直接往癌症病人体内打入活体病毒，但是结果很惨淡，有效的例子极少，而且多数病人都被严重感 染，甚至死掉了。”用病毒治疗癌症“，成了“毒上加毒”，这个狂野的想法也就暂时搁浅了。
到 了1950年前后，新的临床实验规范慢慢建立，这时候出现了新一代狂野医生，希望用更规范的临床实验方法来研究病毒治疗癌症的可能性。和他们的前辈比，虽 然新狂野医生实验设计规范了许多，但干的事情却基本是一样：肝炎病毒，黄热病毒，西尼罗河病毒，乌干达病毒，统统直接拿来往癌症病人身上用。当时还没有技 术纯化病毒，所以基本就是把被病毒感染的病人血清直接打进癌症病人体内！可以想象当年人们对癌症有多么的束手无策，对新的治疗方法有多么的渴望。
新 一代狂野医生的典型代表是Alice Moore和Chester Southam，这两人一个做动物模型，一个做临床，神雕侠侣，珠联璧合，尝试了很多病人，发了无数研究论文（6，7），顺利带领一批人炒作了溶瘤病毒这 个概念，可惜理想是丰满的，现实是骨感的：最后的临床结果要不然就是无效，要不然就是不安全，总之一句话，没用！
但 失败是成功的妈咪。这些年的研究也远非浪费，在无数的失败中，人们逐渐开始了解了一些病毒治疗癌症的关键科学问题。比如对人健康无害的病毒，也可以有溶瘤 的效果，于是大家开始尝试人体内不致病的病毒，比如腺病毒，或者动物身上的病毒，比如鸡病毒，鸟病毒，猪病毒，狗病毒等等。虽然这些病毒临床效果也有限， 但是至少安全性有保证。这次颜教授的M1病毒和60年前就已经发现使用的这些“溶瘤病毒”本质没有什么区别，所以我对直接使用M1的效果非常不乐观。
另外，大家发现很多病毒在体外杀癌效果很好，但是一上临床上就没效果。其中有一个重要原因是绝大多数病毒打到病人体内就被免疫系统识别，然后清除掉了，能到达肿瘤部位的微乎其微。
在后面的三，四十年，虽然大家一直在努力寻找更好的溶瘤病毒，但是受到科学和技术的限制，一直无法突破瓶颈。
直到1990年后人们能够对基因进行改造（传说中的转基因），曙光终于出现在天边。转基因溶瘤病毒相对自然界中的普通病毒，有很多的好处：
1、去掉病毒里的毒性基因，让它更安全。
2、给病毒的表面加上特殊蛋白，可以更特异地识别癌细胞。
3、给病毒转入刺激免疫细胞的基因。这样的病毒感染癌细胞后，不仅能杀死癌细胞，而且能激活免疫系统，形成更长期持久的治疗效果。
从 1991年第一个转基因溶癌病毒被报道以后（8），群雄并起，在未来的20多年间上百种溶瘤病毒进入临床实验。到目前为止，美国FDA还没有批准任何一个 溶癌病毒，但是现在有50多个临床实验在进行，其中安进（Amgen）的溶癌病毒T-Vec在三期临床中显现了一定的效果，现在正在寻求美国和欧洲药监局 的上市批准。除去T-Vec，现在只有另外两个溶瘤病毒在三期临床：治疗膀胱癌的CG0070和治疗头颈部癌症的Reolysin。
值 得一提的是，虽然美国和欧洲现在都还没有批准溶瘤病毒上市。中国早在2006年就批准了世界上第一个溶瘤病毒的上市（9）！这个叫H101的病毒在临床上 基本无效，被美国和欧洲的药监局多次拍死，但中国药监局勇往直前，不走寻常路，对这样听起来很酷的“新药”大开绿灯。但是H101上市也这么多年了，钱倒 是赚了不少，但是也没听说它有什么特别好的效果，安全性倒还好。没效果，但是安全，听起来感觉和吃馒头效果差不多。
总之，溶癌病毒是很古老，很有意思的概念，但临床效果一直很有限。在过去的100多年，这个概念几起几落，但是最近确实有一些临床突破，尤其是和免疫治疗结合以后，也许能产生意想不到的疗效，我们一起拭目以待。至于M1，我现在只能祝它好运了。
1：Lin Y, Zhang H, et al, Identification and characterization of alphavirus M1 as a selective oncolytic virus targeting ZAP-defective human cancers. 2014 Oct, Proc Natl Acad Sci.
2： http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2014/10/305241.shtm
3：http://www.cas.cn/xw/kjsm/gndt/201410/t20141010_4221077.shtml
4：Vacchelli E1, Eggermont A, et al, Trial watch: Oncolytic viruses for cancer therapy. 2013, Oncoimmunology. Jun 1;2(6):e24612
5: Dock, G. The influence of complicating diseases upon leukemia. 1904, Am J Med Sci 127: 563–592.
6：Southam CM, and Moore, AE. Clinical studies of viruses as antineoplastic agents, with particular reference to Egypt 101 virus. 1952. Cancer 5: 1025–1034.
7: Moore, AE. Effects of viruses on tumors. 1954. Annu Rev Microbiol 8: 393–410.
8：132. Martuza RL, Malick A, Markert JM, Ruffner KL, Coen DM. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant. 1991, Science. 252:854–6.
9：China approves world's first oncolytic virus therapy for cancer treatment. 2006, J Natl Cancer Inst. Mar 1;98(5):298-300.
和癌症作斗争 (七)：谋财不害命
序 (一诺)：菠萝同学笔耕不辍，今天是他写的关于癌症的系列文章的第七部分。看完今天的文章，我想我们的社会是不是对谋财不害命太宽容了？我们有多少所谓 「成功人士」都是靠谋财不害命发的家？真心希望我们的社会在这些方面可以更苛刻，别让老百姓花冤枉钱。看前六部分，请关注奴隶社会并回复 117。
(十六)：谋财不害命：中国的"免疫疗法"现状
（图）中国是无监管"免疫疗法"的重灾区
前两期介绍了一下"癌症免疫治疗"的最新进展，有好几个朋友问我：我亲人在国内接受了免疫治疗，为什么没有效果呢？
有三个事实：
1、最近美国临床上证明有效的"免疫疗法"和中国目前广泛使用的"免疫疗法"（主要是CIK细胞疗法）不是一个东西；
2、”CIK免疫疗法"是在炒欧美十多年前的冷饭，这种疗法欧美临床实验失败，已经被淘汰了；
3、中国门目繁多"免疫疗法"没有任何一种经过严格临床测试，也没人任何一种得到了官方审批，所以既不合格，又不合法。
谋财不害命，也许是对中国免疫疗法的最佳概括。
在" 金钱至上"的社会中，科学显然不是最重要的东西。食品行业出现"谋财害命"的事情屡见不鲜（比如婴儿奶粉）；在医药和保健品领域，由于有一定的监管，"谋 财害命"的例子比较少，但是"谋财不害命"的事情很多。只要政府不作为，如果不死不残，做假药假保健品和在街边卖馒头的风险差不多。什么时候听说过病人纯 粹因为治疗方法无效，或者保健品无效而把医院或者公司告倒的？
这 么多年来，中国无数三级甲等医院大量使用，并推广在临床上已经证明无效的"免疫疗法"让人触目惊心。医院和医生不同于商家，他们代表着病人全部的信任和希 望，对病人使用明知无效的治疗手段并收取高额费用，实在不算"取之有道"。我这里不想讨论中国在"免疫治疗"这件事情上监管上的漏洞，大家有兴趣看看果壳 网这篇文章中列出的一系列文章就清楚了（1）。
我主要想回到科学上，尝试解释一下为什么目前在中国泛滥的CIK免疫疗法没有效果。
“癌症免疫疗法"是个特别模糊的词汇，广义地说，任何通过调节免疫系统来攻击癌细胞的方法都可以归于这一类，比如100多年前尝试用病毒或者细菌来治疗癌症现在看来都应该属于免疫治疗；狭义地来讲，现在常说的"免疫疗法"主要分为两类，第一类是细胞疗法，就是通过直接向病人输入激活的免疫细胞来治疗癌症；第二类是干预疗法，就是通过药物或者疫苗来激活病人体内的免疫细胞来治疗癌症。
中国现在有的是第一类：细胞疗法。
免疫细胞疗法从上世纪80年代开始在美国进入临床实验，到目前至少经历了4代：
第一代叫LAK细胞疗法，LAk 中文全称是"淋巴因子激活的杀伤细胞"。它的基本原理是从病人外周血中提取细胞，然后在体外用"人白细胞介素-2"（IL-2）来诱导产生有杀死细胞作用 的"杀伤性免疫细胞"（注意不是特异杀死癌细胞），最后把这些"杀伤性免疫细胞"输回病人体内。20多年前有报道说LAK有一定效果，但是副作用比较强 （2），后来的大规模临床实验证明LAK无效。
第二代就是CIK细胞疗法，CIK 中文全称是"细胞因子激活的杀伤细胞”, 看名字就知道它其实和LAK很像。它也是从病人或者病人亲属外周血中提取免疫细胞，体外激活以后输给癌症病人。最主要的区别是体外激活细胞的时候除了用" 人白细胞介素-2"，还加上了一些别的因子（3）。和LAK比，理论上CIK得到的"杀伤性免疫细胞"更多更强。但目前为止，没有大规模临床实验证明 CIK有效。
第三代是CIK-DC细胞疗法， 全称是"细胞因子激活的杀伤细胞-树突状细胞"混合疗法。它和CIK相比，往病人体内除了输入”杀伤性免疫细胞“，还同时输入一种叫”树突状细胞“的东 西。树突状细胞因为长得像树杈得名，是免疫系统很重要的一部分。树突细胞并不直接杀死细胞，它的作用是告诉别的免疫细胞去杀什么细胞，有点像带警察抓犯人 的警犬。在CIK-DC疗法中，树突状细胞先会和肿瘤细胞混合一下，算是"闻闻味道"，然后把这种树突状细胞和”杀伤免疫细胞“一起输回病人体内，理论上 杀死癌症细胞的能力应该更强。可惜目前为止，没有大规模临床实验证明CIK-DC有效。
第四代是我最近专门讲过的CAR-T，全称"嵌合抗原受体T细胞免疫疗法"。最近美国的临床实验结果看起来让人振奋，有望明年被批准治疗白血病和淋巴癌。有兴趣的可以去翻看上两期的文章，这里就不详细讲了。
中国的免疫治疗现在还停留在第二代的CIK疗法，一个10多年前就开始在欧美尝试然后放弃，目前为止没有任何临床实验证明其有效的疗法。我刚刚去查询了权威的临床实验数据库，目前登记在案的，仍在进行的CIK相关的临床实验只有35个，全部在中国！（4）
这正常么？！
CIK疗法并不是中国的发明，美国人最早尝试了很多年，但是区别在于美国临床实验失败后没法上市就放弃了，在中国没人管，所以就继续给病人用，反正能卖钱。
（图）典型的中国CIK细胞疗法宣传。
为什么CIK疗法无效呢？
两个主要原因：一是靶向性不明，二是癌症的免疫逃逸。
CIK疗法的本质是向病人输入大量的免疫细胞，希望它们能够杀死癌细胞。但是这有一个很大的问题：靶向性不明。
杀 伤性免疫细胞的作用是很广的，它们要杀细菌，杀病毒，杀各种各样的坏细胞，总之绝大多数都不是用来杀癌细胞的。因此，虽然CIK疗法给病人输入了大量的免 疫细胞，其中能真正对肿瘤细胞起作用的微乎其微，效果自然很有限。这就像我们想装修房子，请来了100个技术工人，结果99个都是南翔技校开挖掘机的，水 平高是高，但是不对路，没用啊！
第三代CIK-DC疗法的出现从一定程度上就是为了增加CIK疗法的靶向性：希望通过树突状细胞的指引，让免疫细胞来更有效地杀死癌细胞。但是不幸的是临床上CIK-DC疗法看来效果也是很有限，因为它也无法突破CIK疗法的第二个瓶颈：癌症的免疫抑制。
绝 大多数癌症细胞在刚出现的时候，就会被免疫系统识别并清除，"扼杀在襁褓中"，这就是身体对癌症的”免疫监控“。这非常重要，要不然人类得癌症的岁数可能 得提前几十年了。但是突然有一天进化出了一个癌细胞，它很好地伪装了自己，告诉免疫系统："自己人！别开枪！" 这样的癌细胞逃脱了免疫监控，才能形成癌症。因此所有临床上的癌症都进化出了一套避开免疫系统识别的办法，这就是癌症的“免疫抑制”。 有了"免疫逃逸"，无论你输入多少免疫细胞也没用。
这样，靶向不明加上癌症天生对免疫系统的抑制，导致CIK，或者CIK-DC对绝大多数病人无效。
最近两年，临床上证明有效的两类免疫治疗手段恰恰是针对这两个原因开发的：CAR-T疗法解决了第一个靶向问题，直接让免疫细胞像导弹一样打向癌细胞；第二大类有效的免疫治疗药物专门阻断癌症细胞的”免疫逃逸“，因此解决了第二个问题。
CIK，CIK- DC并不是伪科学，但是很多临床实验已经证明它们单独使用无效。从科学理论上来说，CIK（或CIK-DC) 和阻止癌症免疫逃逸的药物（比如PD-1抑制剂）结合应该会有不错的效果。中国医院和医生应该尽快进行这方面的临床实验，而不要沉迷于继续用无效的"免疫 治疗"来创收，治好癌症病人带来的成就感和社会价值岂是金钱可比。
参考文献：
1、http://www.guokr.com/post/626138/
2、 Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, et al. Observations on the systemic administration of autologous lymohokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. 1985, New England Journal of Medicine 313: 1485–92
3、http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=558123
4、http://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/results?protocolsearchid=6187588
