免疫疗法抗癌最前沿的故事：免疫抗癌药的发展历程(组图）

文/Erika Fry 译者：钱志清 本文转载自财富（Fortune Magazine) （部分插图为本人所加）

如 果吉姆·阿利森（Jim Allison）没有在他的Texas Honky Tonk Band乐队吹奏口琴，那他大部分时间都是与他的老鼠待在一起。出生于得克萨斯州艾丽斯（Alice）的阿利森最终来到了加利福尼亚北部—也就是加州大学 伯克利分校（UC-Berkeley）—研究小白鼠的免疫系统。为了了解人体抵抗癌细胞的情况，他潜心研究由一群功能不同的异质性淋巴细胞所组成的T细 胞，它在鼠类和人类的免疫系统中非常常见。只要是关于科学问题，阿利森就显得直言不讳：是什么激活了它们？是谁或者是什么向这些士兵下令，让它们迅速加入战斗？



Jim Allison’s discovery has helped keep more patients with metastatic melanoma alive. — Photograph by Nathan Lindstrom for Fortune


1987年，一群法国科学家在T细胞表面发现了凸起的蛋白质，他们称之为细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）。许多生物学家 确信，这种分子是激活T细胞的信号，它下令攻击病原体或其他入侵者。在很长一段时间里，擅于言辞、胡子拉碴的阿利森一直在思考同一件事，现在阿利森是位于 休斯敦的MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）免疫学部门的负责人。



后来，他发现实际情况截然相反 [芝加哥大学（University of Chicago）的另一位研究人员也发现了同样的情况]。这种分子不但不是T细胞的激活因子，反而是它的抑制因子，它要求免疫系统停止进攻。阿利森接下来 的问题是，他能否解除这种“刹车”功能。阿利森用了一年时间研究可以阻止CTLA-4的老鼠抗体。当他最终取得成功时，他把抗体注入早已植入肿瘤的老鼠的 身体。几乎所有老鼠身体里的肿块都消失了。阿利森震惊不已。“你可以除去一样东西，”他惊讶地说，“然后在多数情况下会出现一连串完整的反应和永久性的免 疫，这一切着实令人震惊。”

1996年3月，他发表了自己的研究成果，但是感兴趣的人寥寥无几。接下来的两年里，阿利森向生物技术公司和大型制药公司推销自己的研究成果，希望有企业能够开发抗体，以阻止人体内相同的细胞目标生长。

从 科学角度来看，这是个相当严峻的挑战。但是阿利森说，即使抛开这些，仅免疫疗法这个概念就很难让人接受。自20世纪初以来，当一位名叫威廉·科利 （William Coley）的美国医生用混合细菌来刺激免疫系统对恶性肿瘤做出反应，以治疗癌症病人时，大家对于利用免疫系统与癌症作斗争（参见时间轴附图）的想法兴奋 不已。兴奋之余却是大失所望。20世纪70年代，研究人员希望一种名为干扰素的人体免疫物质可以成为治疗癌症的圣杯。（它没能担当起这个重任。）随后在 20世纪90年代，许多人开始着重考虑另一种天然蛋白质—白细胞介素-2（interleukin-2）。但是同样以失败告终。以 阿利森的研究为例，他说人们同样完全不相信T细胞天生就可以产生抑制信号。又过了几年，阿利森和两位科学家同事才与位于新泽西州普林斯顿的Medarex 公司展开合作。毕业于哈佛大学的尼尔斯·朗伯格（Nils Lonberg）在Medarex公司工作，他不仅发现了如何用人类的免疫基因来改造老鼠，而且还研究出如何从这些真正的人类基因中生产出抗体。



即 便如此，这项任务依然严峻。这些人奋战了15个月以上才得到可以控制人类CTLA-4的抗体。他们给它起名为易普利姆玛（ipilimumab）。10年 后，也就是2009年，这种药物—后来以Yervoy的商品名出售—将属于百时美施贵宝。就此而言，开发出这种药物的Medarex公司也被百时美施贵宝 收归旗下。

百时美公司斥资24亿美元收购了Medarex—制药业分析师常常称之为行业内有史以来最好的收购交易之一—此举不仅让百时美得到了一款新的重磅产品，而且还在蓬勃发展的肿瘤免疫学领域获得了领先地位。

这件事多少有些运气成分。但是百时美公司的高级管理层慧眼识珠，发现了Yervoy（其他公司却视而不见），这才创造出这样的运气。

2000 年，Medarex 公司开始针对新的“CTLA-4阻断剂”展开一期人体试验，接受试验的病人不是患有前列腺癌，就是患有转移性恶性黑色素瘤，后者是一种致命的皮肤癌。如果 说有什么不同的话，这次临床试验所引发的疑问（甚至是质疑）远远多于从中得到的答案。“反应的模式有些令人心惊胆战。”百时美的首席科学家弗朗西斯·卡斯 （Francis Cuss）说。“人们获得了益处，但并非是传统意义上的益处。”

杰德·沃尔乔克（Jedd Wolchok）是一名癌症医生，同时也是纪念斯隆－凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering）负责Yervoy临床治疗的免疫学家，他在一名恶性黑色素瘤患者接受治疗12个星期后，认真研究了病人的扫描结果，结果令人大失所 望，与其他所有处于这种癌症晚期的转移性患者一样，这名病人体内的肿瘤越来越大，而且癌细胞越来越多。“无论以什么地方的标准来看，这种药物似乎都失败 了。”沃尔乔克说。但是就在他宣布这则消息之前，他的病人阻止了他：“不要告诉我现在的情况如何。”他说。“首先我想告诉你，我感觉好多了。”

沃尔乔克怀疑，X光影像结果是否比药物作用缓慢，于是他和病人同意先不采取任何措施，两个月后再复查。当病人返回医院复查时，他几乎已经完全康复了。他一直活到了今天，寿命延长了8年以上，而且没有任何复发的迹象。

这 个案例充分显示，临床试验的医生和这种药物的研发人员在评估这种新的治疗方法时要更加耐心。免疫系统有时需要时间调整，而且反应也比传统化疗的结果要慢。 好消息是它们持续的时间更长。约翰霍－普金斯大学（Johns Hopkins）恶性黑色素瘤项目主任苏珊娜·托帕利安（Suzanne Topalian）说，尽管大部分情况的原因还需要深入研究，但是人们相信，具有记忆功能的免疫系统可以“接受再教育”，从而以长久的方式认知癌症，它也 以同样的方式回忆起很久以前面对病原体时的反应。免疫疗法也有可能让肿瘤变得更大，这并不一定是它们在生长，而是主动免疫细胞让它们发炎了。

行业里的其他公司还没有做好等待结果完全出来的准备。阿利森说，大约10年前，辉瑞根据从Medarex公司授权获得的抗体，开发出一种药物，但是后来因为这种药物不能立即收缩肿瘤，所以放弃了。

当 然，最重要的并不是肿瘤萎缩，而是病人的存活率。埃利奥特·西格尔（Elliott Sigal）是百时美公司首席科学家，他于2013年退休，直到现在他仍然能够感到第一次看到存活情况，或者说Yervoy的“生存分析曲线” （Kaplan-Meier）时，从脊背两边冒出的丝丝寒意。兰贝托·安德烈奥蒂也深有同感，他的大部分职业生涯都致力于研究肿瘤学，而且大家普遍认为他 是百时美公司内部全力支持2009年的Medarex收购交易的人之一。

这个曲线表明，随着时间的推移，参加不同临床小组研究（接受既定 治疗的病人和没有接受既定治疗的病人）的转移性恶性黑色素瘤患者的生存曲线会殊途同归，它既代表了病患面对的悲惨现实，也表明了几十年来困扰药物研发的一 个事实。无论他们是否接受药物治疗，10年内的存活率只有10%至15%。

不过，有了Yervoy的帮助，图形会有所不同：在曲线之间是一个微小但是意义非凡的缺口，它表明接受免疫疗法的患者中超过20%的人可以延长寿命。诚然，对于确诊患上这种病症的人来说，这个比例不算高，但它却是真正的进步。

2011 年，FDA批准用Yervoy治疗转移性恶性黑色素瘤，它也因此成为第一个可以让这种病的患者延长寿命的药。与越来越多的特殊药物一样[如吉利德 （Gilead）公司开发的索非布韦片（Sovaldi），Dendreon公司开发的Provenge，诺华开发的Gleevec，以及百时美自己研发 的Sprycel]，Yervoy居高不下的售价让许多人愤懑不已。在美国，注射4针Yervoy的成本是12万美元。百时美公司辩称，Yervoy的高 售价换来的是寿命的延长，同时也反映了药物研发中的巨额成本。

公众的争议似乎并没有扰乱公司的计划。2013年，Yervoy的销售额为 9.6亿美元（对一款上市仅两年，病患人口并不多的药物来说，这是一个庞大的数字），目前公司正在开展的，研究另一种解除免疫系统刹车的药物的临床试验就 超过了35个：它就是人们盼望已久的nivolumab，它也来自于Medarex公司的产品系列。

Nivolumab的目标（人们称之 为PD-1）与Yervoy截然相反，而且其效果似乎更好、耐药力更强。高盛集团的鲁宾预测，到2020年其销售额将至少达到45亿美元。它已经给转移性 恶性黑色素瘤、肾癌和肺癌领域带来了希望，最后一个领域将为制药行业带来巨大机遇（今年美国死于肺癌的人数有可能达到16万，而死于皮肤癌的患者为1 万）。



(figure from: http://www.nature.com/clpt/journal/v96/n2/images/clpt201474f1.jpeg)

有鉴于此，行业内原本持怀疑态度的大部分公司，现在纷纷致力于开发以免疫疗法治疗癌症的药物也就不足为奇了。目前，仅围绕PD-1 疗法开发的药物就超过了6种，还有许多公司竞相成为首家获得FDA批准的公司。花旗集团（Citigroup）的药物分析师安德鲁·鲍姆（Andrew Baum）指出，总之，未来10年内肿瘤免疫学药物市场的价值将达到350亿美元。“对于这个机遇究竟有多大的问题，我们目前的研究还只是隔靴搔痒。”鲁宾补充道。“它将成为一个巨大的市场。”



(figure from http://www.nature.com/clpt/journal/v96/n2/fig_tab/clpt201474t1.html#figure-title)