减肥神药(GLP-1受体激动剂)代谢益处源自大脑
来源:
JustWorld
于
2023-12-21 18:52:54
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GLP-1先驱最新论文:GLP-1类药物在减肥之外的代谢健康益处源自大脑
生物世界
2023-12-20 11:42:25
发布于上海
科学领域创作达人
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
最近,
Science
将GLP-1类药物评为2023年十大科学突破之首,GLP-1类药物不仅让大量2型糖尿病患者和肥胖症患者受益,还在临床试验中显示出了预防心脑血管疾病等广泛健康益处。
从发现GLP-1,到治疗糖尿病和肥胖的旅程漫长而曲折,跨越了40多年时间,涉及学术界和制药行业的数百名研究人员。而奠定基础、揭示
GLP-1的结构和功能的有4位科学家:
Svetlana Mojsov、
Joel Habener、
Daniel Drucker
和
Jens Juul Holst
(下图从左至右)
。
GLP-1研究先驱
多年来,GLP-1受体激动剂被认为除了减轻体重外,还有改善代谢健康的偶然性“副作用”,但其在体内的调节机制仍不清楚。而现在,
Daniel Drucker
团队发表的一篇最新论文,
开始解开这个谜团
——
一切都始于大脑
。
2023年12月18日,
Daniel Drucker
团队在
Cell Metabolism
期刊发表了题为:
Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation
的研究论文。
该研究表明,大脑中的
GLP-1受体
(
GLP-1R
)
的激活,通过抑制Toll样受体激动剂诱导的炎症反应。这项研究扩展了
脑-免疫网络
的新兴概念,
首次证明了存在一个
GLP-1-脑-免疫轴
,它可以独立于体重减轻而控制全身炎症,甚至在缺乏GLP-1R的外周器官中也是如此。
以
司美格鲁肽
为代表的
GLP-1受体激动剂
(GLP-1RA)
,通过模拟肠道激素GLP-1,调节血糖水平和食欲,从而用于治疗2型糖尿病和肥胖症。
Daniel Drucker
教授表示,
GLP-1类药物真正有趣的地方之一在于,除了控制血糖和体重外,它们似乎还能减少慢性代谢疾病的并发症,例如心力衰竭、中风、脂肪肝等。我们从临床研究中知道,GLP-1在人体内发挥着这些神奇的作用,但我们并不完全了解它们是如何工作的。
Daniel Drucker
早期对GLP-1激素的研究提供了对它在分子水平上如何工作的理解,并为多种GLP-1类药物铺平了道路。现在,他专注于研究GLP-1类药物如何减少炎症,这是慢性代谢疾病的常见因素。炎症是免疫系统识别和清除病毒和细菌等外来物并促进愈合的过程。然而,在慢性形式下,它可以在没有外部原因的情况下持续存在,并导致器官损伤。
GLP-1受体激动剂
(GLP-1RA)
具有与2型糖尿病慢性并发症相关的抗炎作用。尽管GLP-1RA通过肠上皮内淋巴细胞的GLP-1受体
(
GLP-1R
)
直接减轻T细胞介导的肠道和全身炎症,但在GLP-1R广泛免疫表达缺失的情况下,GLP-1RA如何抑制全身炎症仍不确定。
考虑到免疫细胞存在于大多数器官中,一个假设是
GLP-1RA
通过与免疫细胞上的
GLP-1R
相互作用来抑制炎症。在肠道中,大量免疫细胞被GLP-1激活。然而,在其他器官中,含有
GLP-1R
的免疫细胞数量可以忽略不计,这表明,还存在另一种机制来发挥作用。
奇怪的是,许多GLP-1似乎能够发挥作用的器官里,并没有多少
GLP-1R
的表达。研究团队猜测,大脑可能参与其中。这种猜测基于两点原因:
GLP-1R
在大脑中丰度很高,而且大脑和免疫系统与身体的各个器官都在保持信息交流。
在这项研究中,研究团队通过向小鼠注射细菌细胞壁成分来诱导
脓毒症
,这是一种全身广泛的炎症,会导致器官损伤。值得注意的是,
GLP-1受体激动剂
(GLP-1RA)
可以减少炎症
,但只有当大脑中的
GLP-1R
不受阻断时才能做到这一点。当小鼠大脑中的
GLP-1R
被药理学上抑制或基因敲除时,
GLP-1RA
减少炎症的能力就丧失了。
具体来说,GLP-1R激活可以减轻多Toll样受体激动剂对血浆
肿瘤坏死因子α
(TNF-α)
的诱导作用,这些作用不是由造血或内皮细胞中的GLP-1R介导的,而是需要中枢神经系统中的GLP-1R。在微生物诱导的脓毒症模型中,GLP-1RA同样需要大脑中的GLP-1R来减轻与脓毒症相关的有害反应
(包括恶心、低体温、全身炎症和肺损伤)
。从机制上讲,GLP-1R激活通过α1-肾上腺素能受体、δ-阿片受体和κ-阿片受体信号通路导致TNF-α的减少。这些研究数据扩展了
脑-免疫网络
的新兴概念,并提出了一种新的
肠-脑GLP-1R轴
来抑制外周炎症。
Daniel Drucker
教授表示,
这项
研究结果首次证明了存在一个
GLP-1-大脑-免疫
轴,它可以独立于体重减轻而控制全身炎症,甚至在缺乏GLP-1R的外周器官中也是如此。
当然,这项工作还远未完成。研究团队正在努力确定与GLP-1相互作用的大脑细胞。他们还研究了各种炎症小鼠模型,包括心脏病、动脉粥样硬化、肝脏和肾脏炎症,以确定GLP-1在这几种疾病中的有益作用是否确实通过大脑介导。
Daniel Drucker
教授表示,
了解GLP-1如何抑制炎症可能会为减少与2型糖尿病和肥胖相关的并发症开辟新途径。而
Science
将GLP-1类药物评为2023年年度十大科学突破之首,凸显了GLP-1不断扩大的临床影响,以及基础科学发现不断改善人类健康的巨大潜力。
尽管
GLP-1受体激动剂
(GLP-1RA)
除了减肥外还有很大的潜力,但它们引发的问题比它们解决的问题更多。
Daniel Drucker
教授及其团队
一直坚持不懈地努力揭示这些药物的作用机制,而这项最新研究深化了我们对代谢和调节代谢的复杂的大脑-免疫网络的理解。
论文链接
:
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.11.009