毕晓普的“科学人生”,诺贝尔奖的发现——原癌基因

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毕晓普的“科学人生”与诺贝尔奖

已有 2709 次阅读 2011-3-15 09:16 |系统分类:人物纪事|关键词:诺贝尔奖 人生

《科学文化评论》第1卷 第5期(2004):

毕晓普的“科学人生”和诺贝尔奖

毕晓普《如何赢取诺贝尔奖——意料之外的科学人生》读后

 

    不是谁都有资格谈论“如何赢取诺贝尔奖”这个题目的。2003年,哈佛大学出版社出版了一本以此为题的书,作者美国微生物学家J·迈克尔·毕晓普(J. Michael Bishop),一个诺贝尔奖级的科学家:1989年,他与同事霍罗德·E·瓦尔缪斯Harold E. Varmus因阐明癌症起源的机理而获得诺贝尔生理学或医学奖。

    《如何赢取诺贝尔奖——意料之外的科学人生How to Win Nobel Prize: An Unexpected Life in Science, Cambridge, MA: Harvard University Press, 2003毕晓普根据2000年在以色列希伯来大学演讲基础上写成。虽然书名吸引眼球,但主要内容应该是第三章和第四章,即毕晓普从一个微生物学家的视角,以人类战胜从鼠疫、麻疹、流感、斑疹伤寒、肺结核、百日咳、疟疾到黄热病等各种疾病的历史为鉴,来表达人类认识癌症、并将最终战胜这一顽症的信心。书的第一章介绍了诺贝尔奖的创立、获奖者的产生、存在的问题和亲历的颁奖仪式(当然,关于诺贝尔奖的医学史散见于全书),而第五章则汇集了作者的一系列文章和演讲,展示出毕晓普对困扰美国科学界的重大问题的关注甚或是忧心忡忡,这些问题包括基因医学及其社会后果、干细胞研究的伦理、进化论、后现代主义与科学的恩怨、科学经费的短缺和合理分配等

本书是“两种文化”融合的结果。毕晓普广泛采用科学史、科学社会学和科学政策的研究成果,旁征关于科学大师的掌故,博引文坛巨匠的华章,图文并茂,有电子显微镜下的细胞照片,也有各种漫画、书法、绘画等艺术作品。如第一章以“美术”两个中文字开篇,并辅以艾米莉·迪金深(Emily Dickinson)的诗句;在叙述癌症研究的发现时,又恰到好处地采用了参与研究的日本科学家山极胜三郎(Katsusaburo Yamagiwa)书写的俳句等。所有这一切,都使读者由衷地感受到了一个卓越的科学家的睿智和修养,读来不觉得科学内容的深奥和枯燥。

既然作者的书名使用了或者说强调了“意料之外”一词,那就我们去了解毕晓普的“科学人生”和“赢得诺贝尔奖”的经历

上高中前不知有科学

    毕晓普1936年出生于美国宾州一个只有400人的小村庄,父亲是牧师。占据毕晓普童年生活的是父亲任职的教堂中的钢琴、风琴和唱诗班。所以,他后来甚至为没有成为音乐家而后悔(他在给诺贝尔奖委员会提供的自传中甚至说,如果有来世的话,他会以音乐家为业,他认为做一次科学家足够了)。毕晓普前八年的教育是在一所只有两间教室的学校度过的,对他影响最大的是在一间教室同时教58年级学生的老师,这位老师主要教历史,偶尔也教8年级学生微积分,但根本没有涉及科学。

    毕晓普上的高中规模也很小,60多个学生中考上大学者屈指可数,只有他一人后来成为科学家。他从一开始就是一个优秀生,第二年还跳级,他的物理教师兼田径教练毕晓普所在的一英里接力队曾获得宾州冠军推荐他代表毕业生致词,这对毕业生来说是一个最大的荣誉。

    毕晓普进入宾州的葛底斯堡学院时,想象自己会成为历史学家、哲学家或小说家,偶尔也想当医生,但从来没有想到会成为科学家。其实,他并不知道科学家是个怎样的职业。他主修化学,但这所小人文科学学院(liberal arts college)没有实验设备。他就这么懵懵懂懂地度过了大学岁月,唯一的收获也许是结识了后来成为他妻子的凯瑟琳。但教授们所拥有的特权、责任心和乐于为学生创造机会的敬业精神,使他认识到了做教师的满足感和神圣。

    一次,毕晓普与化学教授谈起有志从事学术研究。那个教授说,那你就上哈佛吧。孤陋寡闻的毕晓普问:“哈佛在哪儿?”得到的回答是:“在波士顿的某个地方吧。”于是,毕晓普找到了哈佛的地址并提出入学申请,但为了保险起见,他还申请了宾州大学。他在申请表上并没有振振有辞地说自己志向远大和富有社会责任感,而是实事求是说,自己之所以选择医学,是因为这个职业既体面又能提供舒适的生活。当毕晓普在宾州接受哈佛的面试时,他仍然对这所学校的了解仅限于它由于某种神秘的原因而出名。他甚至写信给哈佛,解释他无法在哈佛和宾州大学之间作出选择。后来这封信被张贴在院长办公室门口供大家取乐。有意思的是,宾州大学的一个副院长面试毕晓普时建议他上哈佛。

从哈佛医学院毕业

    于是,1957年,21岁的毕晓普第一次走出宾州,来到位于波士顿某个地方的哈佛大学。在那里,毕晓普不单感受到了音乐和艺术的熏陶,还明白了所谓生物医学科学的学术就是从事研究。但医学院以培养医生为主,有些同学并不理解他对研究的兴趣。他想进入神经生物实验室实习以获得经验,却由于缺乏经验而被拒绝。所以,毕晓普对是否当医生举棋不定。

    第二年,麻省总医院(Massachusetts General Hospital)的两位病理学家解决了他的难题。本杰明·卡斯特曼Benjamin Castteman接受毕晓普前去工作一年,而爱德加·塔夫特Edgar Taft则把他领进了自己的实验室。他们并不期待毕晓普当年就能开展实质性的研究,事实也确实如此。但他在病理学方面的实践,给他余下的医学院生涯指明了方向。那段日子更使他有了前所未有而且是绝无仅有的读书和思考的时间,从而对从事分子生物学研究产生了兴趣。但同时毕晓普又认识到,分子生物学的发展,已经超出自己现有的知识结构和能力,使自己已不可能在其最核心的领域从事研究,而只能想办法在外围寻找突破。而这个突破口就是动物病毒。

    恰在这时,毕晓普在医学院的第三年上了一门选修课,并跟授课的老师在课余做实验。而负责学生学业的院长又同意他的研究计划,从而给了毕晓普更多的实验时间。就这样,在第四年,毕晓普只修了一门必修课其他学生必须修八门。这样的自由度即使在今天的医学院也是少之又少的。当然,有得必有失:由于他选择不作论文,所以毕业时没有获得最高的荣誉。

    毕晓普毕业后,在麻省总医院当住院医师,尽管他缺乏行医经验,并坦承自己并不想行医,但麻省总医院还是接受了他。

改行成为科学家

    后来,毕晓普获得了美国国立卫生研究院(NIH)的博士后奖学金,这一奖学金主要就是训练像毕晓普那样的医生从事基础研究,而这也成为毕晓普正式转行成为科学家的敲门砖。毕晓普的导师李昂·勒文托(Leon Levintow对毕晓普的未来充满信心,让他研究脊髓灰质炎病毒的复制,并探讨动物病毒是否有助于弄清脊椎动物细胞的秘密。勒文托离开NIH后,他的接班人杰哈德·科赫(Gebhard Koch和著名病毒学家卡尔·哈贝尔Karl Habel为毕晓普争取到NIH的资助并作为NIH的正式职员赴德国进修一年。

但毕晓普返回美国后却没有留在NIH,而是跳槽到美国西海岸的加州大学旧金山分校(UCSF),追随他在NIH的恩师勒文托。那时的UCSF还默默无闻,以致毕晓普NIH一个朋友谈起自己的去向时,那个朋友甚至不知道旧金山有一个医学院。1968年,毕晓普和夫人从德国汉堡搬到旧金山,并且一直在那里工作和生活。

    毕晓普UCSF后的第一件事就是向NIH请研究经费。他提出了一个雄心勃勃但又似乎有点不切实际的研究计划,为期五年,索要的经费数量惊人,以致每个读过计划的资深科学家都认为获得资助的希望渺茫。但结果是毕晓普从NIH到了他所申请的每一分钱!

    毕晓普继续他的脊髓灰质炎病毒研究,而在相邻实验室,沃伦·勒文孙Warren Levinson则在研究劳斯肉瘤病毒(以最先发现这种肉瘤的科学家佩顿·劳斯[Peyton Rous]命名的病毒,劳斯于196684时以这项研究获得诺贝尔奖。顺便提一句,他还是辛克莱·刘易斯[Sinclair Lewis]的一部关于科学家的言情小说《阿洛史密斯》[Arrowsmith]中的主角,而刘易斯则是1930年诺贝尔文学奖得主,这种病毒会使鸡和啮齿动物患上癌症。后来科学家弄明白这是一种逆转录病毒(最有名的逆转录病毒就是导致艾滋病的人体免疫缺损病毒HIV)。

    当时,逆转录病毒自我复制的机理是医学界的一大谜。于是,毕晓普和勒文孙、勒文托一起希望找到答案。但到了1969年初,毕晓普放弃了这个研究,因为他发现这一研究与NIH的资助方向不一致,而他的资深同事们对此也有所怀疑。他没有料到,一年后,在麻省理工学院工作的大卫·巴尔的摩(David Baltimore)和在华盛顿大学工作的霍华德·特敏(Howard Temin独立发现,逆转录病毒中有一种酶会使遗传信息传递的方向发生逆转,即将RNA拷贝进DNA中,从而使逆转录病毒永远寄生在细胞中。这种酶马上被命名为逆转录酶。逆转录酶的发现,用毕晓普的话来说,颠倒了分子生物学的“中心教义”。1975年,巴尔的摩和特敏因“细胞的肿瘤病毒和遗传材料之间的相互作用”的发现而获得诺贝尔奖。

与瓦尔缪斯的合作

逆转录酶的发现对毕晓普的打击很大,他连续几个月闷闷不乐。但毕晓普不久就从中解脱出来,并认识到,逆转录酶其实提供了新的研究逆转录病毒的途径。这时,实验室来了一群相当有才华的博士后和研究生,其中最优秀的无疑是瓦尔缪斯。他们两人并没有互相选择对方,倒是另外一个资深科学家认为他们合作再合适不过了。

瓦尔缪斯的到来改变了毕晓普的生活和职业。他们的关系很快成了平等的关系,愉快合作十五年。这是异乎寻常的,因为虽然两人的年龄相差不到四岁,但毕晓普比瓦尔缪斯早毕业九年。毕晓普自豪地说,在他这一辈生物医学科学家中,很少有这样的相得益彰、“一加一大于二”的搭档。这除了两人具有从医生转行的相同经历外(瓦尔缪斯当年申请的多所医学院包括毕晓普就读的哈佛医学院都不接受他,后来是纽约的哥伦比亚大学医学院别具慧眼;两人都是在30岁后才开始科学研究的生涯),还有两人对科学、尤其是对癌症病毒的共同兴趣,再加上都喜欢阅读和写作(毕晓普在《如何赢取诺贝尔奖》中尽显其文采,而瓦尔缪斯在上医学院前更曾获得哈佛的英语文学硕士学位)。

                                                              癌症的病毒研究史

前面提到过的劳斯,在20世纪初通过对鸡的研究,发现了一种会致癌的病毒­——劳斯肉瘤病毒,并假设这种看不见的毒素(这也是病毒“virus”的拉丁文原意)也许会致人患癌。可惜的是,劳斯用同样的实验方法无法在啮齿动物中找到癌细胞,所以便放弃了。在劳斯看来,不值得继续这一缺乏普遍性的研究。

到了20世纪40代,在美国陆军布朗克斯退伍军人医院工作的波兰移民路德维希·格罗斯(Ludwik Gross),用白血病病毒在新生的老鼠身上诱发白血病获得成功,并为其他科学家所证实,从而重新唤起了科学界对病毒致癌的兴趣。

关于致癌,主要有两种理论。一种理论认为,病毒是罪魁祸首,所以关键在于寻找致人患癌的病毒;另一种理论则认为,致癌的因素很多,更恰当的方法是把病毒作为突破口来寻找引发癌症的中心分子机理。用病毒来进行癌症的实验研究是因为其遗传的简单性。人的DNA分子有三万多个基因,每个基因各司其职,很多与癌症的发生有关。相反,病毒只有十几个基因,其中只有几个会致癌。因此,从病毒入手寻找致癌基因将事半功倍。

1970年,科学家发现,劳斯肉瘤病毒中有一种基因能致癌并使癌症生长,但与病毒本身的增殖无关。变异的病毒会在摄氏35度下使细胞发生癌变,而在摄氏42度却不能。而且在低温状态下发生的癌症生长遇到高温也会发生逆转。这就是致癌基因(oncogene),因它会诱发肉瘤而被称为SRC。其实,劳斯肉瘤病毒只有四个基因,其中三个用来病毒的复制,第四个便是SRC。于是,科学家描绘出了这四个基因在病毒的RNA基因组中是如何排列的,从而使得致癌基因一下变得看得见摸得着。这一关于劳斯肉瘤病毒用一个基因诱发癌症的发现,使得一度模糊不清的研究一下变得清晰起来,也就是,病毒基因有可能致癌。

但更加雄心勃勃的问题是:细胞本身有没有这种基因?所有的癌症有没有可能都起源于基因的反复无常的作用?人类癌症的复杂性能不能还原成DNA的化学语言?对劳斯肉瘤病毒的SRC因有何而来,又有两种假设。一是进化之谜。SRC基因对劳斯肉瘤病毒并没有贡献,它为什么会在那里?SRC是否原来是一个细胞基因,由于某种分子水平的事件而进入劳斯肉瘤病毒?二是致癌基因假说,认为所有的癌症都是因细胞特有的致癌基因受到某种激发而引起的。两种假设都表明,寻找正常细胞DNASRC将获益匪浅。

诺贝尔奖的发现——原癌基因

正是在这样的情况下,毕晓普和瓦尔缪斯开始了他们的研究。毕晓普承认自己并没有预见到最终的结果,而瓦尔缪斯则建议用分子探针在杂乱无章的基因中寻找SRC

经过四年的艰苦努力,他们证实,脊椎动物的细胞的确携SRC因。一个关键的实验是由法国年轻科学家多米尼克·斯特赫林(Dominique Stehelin)于19741026日晚上完成的。但问题是:SRC细胞基因还是病毒基因?细胞基因能在进化的过程中从一个物种保留到另一个物种,但病毒基因不可能这样。毕晓普等在与鸡种类截然不同的最原始的平胸类鸟中获得了相同的发现。后来,同样的结果又在人、鼠、牛和鱼等哺乳动物中得到了证实。这些足以证明SRC际上是一种正常的细胞基因,在繁殖过程中被病毒劫持到劳斯肉瘤。

那么,其他逆转录病毒的致癌基因是否也是细胞基因?脊椎动物DNA有许多基因,它们都会被劫持到逆转录病毒中并转变成致癌基因。由于这种细胞基因是原生的,所以又被称为“原癌基因”proto-oncogene。用同样的方法,毕晓普和瓦尔缪斯在进化的时间跨度10亿年的一百多种物种找到了原癌基因。

毕晓普和瓦尔默斯进而阐明了癌症起源的机理即原癌基因被激活后转化为致癌基因的复制过程。动物的致癌基因不是来自病毒,而是来自动物体正常细胞内的原癌基因。位于细胞核内的原癌基因在正常情况下并不活跃,不会致癌。当受到物理、化学、病毒等因素的刺激后,原癌基因被激活,成为致癌基因,即使在这一过程中病毒并没有参与。1989,他们因原癌基因的发现而获得诺贝尔生理或医学奖,使因劳斯肉瘤病毒的研究而获此殊荣的科学家达到五人(另外三人是劳斯、巴尔的摩和特敏)。

诺贝尔奖可遇而不可求

    读过《双螺旋:发DNA构的个人经历》一书的读者一定还记得,詹姆斯·D·沃森James D. Watson)提到,他弗朗西斯·克里克Francis Crick)在开始研DNA构时便想到了有朝一日会获得诺贝尔奖。但克里克回忆说,他直到1956年、也就是在他们那篇最后得奖的自然杂志的短文发表三年后听到一个同事随口说的一句话时才意识到这种可能性。

与他们相反,毕晓普和瓦尔默斯并没有意识到会得诺贝尔奖。他们在开始实验时没有谈到这一点,在取得发现时也没有想到这一点,因为当时这一发现的重要性还不那么明显。倒是毕晓普上大学时,睡在下铺的室友预言他早晚会去斯德哥尔摩。毕晓普还很清楚地记得,在1983818那一天,加州大学的资深教授阿特·列文森Art Livinson打赌毕晓普会10年内获得诺贝尔奖,赌注为300元;如果他的预言没有实现,毕晓普赢100美元。19891017日,也就是毕晓普得知获得诺贝尔奖的第十二天,他和列文森结清了“赌债”。但毕晓普知道获奖靠运气,好运也随时会到别人那里去。而前面提到的从事获得关键发现的实验的博士后斯特赫林并没有在获奖名单上,他为此曾给诺贝尔生理学或医学奖委员会写公开信抗议。

    所以,尽管书名用了“win”这个动词,而且意思是“赢取”而不是“获得”,但毕晓普认为,自己和瓦尔默斯从来没有参加比赛的感觉,“我们仅仅尽自己的本职而已。” 毕晓普也承认,他故意用《如何赢取诺贝尔奖》这样一个言过其实的书名,其实他没有、也不能给读者、尤其是科学家开出赢得诺贝尔奖的“独门秘方”。不过,仔细的读者仍然可以从书的字里行间找到毕晓普给初出茅庐的科学家的忠告。比如,从同行学到的知识比从老师那里多;选择在哪儿开始研究生涯,要考虑的不是其名声,而是其是否真正需要自己;科学研究的真正乐趣在于开拓新领域;好的科学家要懂得如何推销自己的发现。

    3,瑞典诺贝尔奖博物馆主任、科学史家思范特·林德奎斯特(Svante Lindqvist)教授在新加坡国立大学以“怎样赢取诺贝尔奖”为题演讲,笔者有幸恭逢其盛。演讲前,笔者与林德奎斯特聊起毕晓普的书,他认为该书并没有很好地回答那个耸人听闻的书名提出的问题。在整个演讲中,他始终没有提到毕晓普的书,但认为除了科学家个人的创造性外,创造性的氛围(包括环境、竞争的多样性、交流、科学家网络、人员流动、资源、研究的自由度、竞争压力和无序的状况等)更是科学家获得诺贝尔奖所必不可少的。在演讲结束前,林德奎斯特还列出了一本小说和一篇文章,认为它们多少比毕晓普更好地问答了他的演讲提出的问题。现在我把它们列出,供有兴趣者找来阅读:

Carl Djerassi, Cantor’s Dilemma New York, NY: Penguin Books, 1991,美国斯坦福大学化学系荣休教授卡尔·德杰拉斯的小说坎托的困惑,将科学家之间为获得诺贝尔奖而竞争或勾心斗角的丑陋淋漓尽致地展现在读者面前。纽约时报书评认为,“任何考虑以科学为业者都应该阅读此书”。

Hans A. Krebs, The Making of a Scientist, Nature, Vol. 215 (1967), pp. 1441-5。这篇1953年诺贝尔生理或医学奖获得者汉斯·A·克勒布斯撰写的文章,造就一个科学家,既是他成为杰出科学家的心路历程,又是对年轻科学家如何成才的谆谆教导。


[] 作者简介:曹聪,1959年生,美国哥伦比亚大学社会学博士,新加坡国立大学东亚研究所研究员。

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”毕晓普和瓦尔默斯进而阐明了癌症起源的机理即原癌基因被激活后转化为致癌基因的复制过程。“ -lawattaction- 给 lawattaction 发送悄悄话 lawattaction 的个人群组 (0 bytes) () 07/05/2017 postreply 06:08:56

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